Ketiapin kötüye kullanımı ve olanzapin ile kombinasyonu sonucu gelişen lökopeni: Bir olgu sunumu
Erkan Aydın, Ömer Şenormancı, Kürşat Altınbaş, Erhan Kurt
Makale No: 11   Makale Türü:  Olgu Sunumu
Ketiapin, kötüye kullanım potansiyeli taşıyan atipik bir antipsikotiktir. Olanzapin ise, yapıca ketiapine benzeyen ve literatürde nadiren lökopeniye neden olduğu bildirilmiş bir atipik antipsikotiktir. Burada, yüksek doz ketiapin kötüye kullanımı ve eş zamanlı olanzapin kullanımı sonucu lökopeni gelişen, ketiapinin uzun salınımlı formuna geçiş yapılarak ilaç dozlarının düşürülmesi neticesinde kısa zamanda kan değerleri düzelen bir olgu sunulmuştur.
Anahtar Kelimeler: Ketiapin kötüye kullanımı, olanzapin, lökopeni
Düşünen Adam: Psikiyatri ve Nörolojik Bilimler Dergisi: 2010;23:219-222
Tüm Metin:

GİRİŞ

Ketiapin bir dibenzotiyazepin türevidir ve 5HT1A, 5-HT2A, D1, D2, H1, alfa 1 ve 2 reseptörleri üzerinden antagonistik etki gösteren, ikinci kuşak antipsikotik (İKA) ilaçtır (1). Ketiapin, şizofreni ve bipolar bozukluğun manik/depresif ataklarının tedavisinde Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylamıştır. Madde ve alkol kötüye kullanımı ve bağımlılığı tedavisinde de kullanılmasına rağmen (2-4) ketiapinin oral, intranazal, intravenöz yoldan olmak üzere kötüye kullanımını bildiren olgu örnekleri de mevcuttur (5-10). Ketiapin kötüye kullanımının mekanizması henüz tam olarak bilinmese de, limbik sistemin ödül yolağındaki dopamin ve serotonin reseptörlerine etkileri nedeniyle kötüye kullanıldığı düşünülmektedir (5,6).

Bipolar bozukluk ve şizofreni tedavisinde yaygın olarak kullanılan, yapıca ketiapine benzer bir diğer İKA, olanzapindir. Olanzapin D1, D2, 5HT2A, 5HT2c, H1, alfa 1 ve M1-5 reseptörlerine etki göstermektedir (1). Olanzapin tedavisi sırasında, metabolik ve endokrin yan etkiler göreceli olarak sık görülmekte, bu nedenle daha nadir karşılaşılan yan etkiler göz ardı edilebilmektedir. Bu az rastlanılan yan etkilerden biri de lökopenidir. Kanada Farmakologlar Birliği’nin yayınladığı kılavuzda, mekanizması tam olarak bilinmese de, olanzapin tedavisi sırasında yaklaşık %1 oranında lökopeni geliştiği bildirilmiştir. Literatürde olanzapin kullanımı sırasında karşılaşılan lökopeni ile ilgili vaka bildirimleri bulunmaktadır (11,12).

Bu yazıda, ketiapin kötüye kullanımı olan bipolar I bozukluk tanılı hastada yüksek doz ketiapin ve olanzapin kullanımı sırasında gelişen hematolojik komplikasyonlar literatür eşliğinde sunulmaktadır.

OLGU SUNUMU

Otuz dokuz yaşındaki kadın hasta, ilk kez 1989 yılında mani atağı ile başlayan bipolar I bozukluk tedavisi için, 2006 yılına dek duygudurum düzenleyicisi ve tipik antipsikotik ilaç kullanmış; bu dönem içinde toplam sekiz atak (4 manik, 3 karma, 1 depresif atak) yaşamış ve hastalığı süresince 3 kez hastanede yatarak tedavisi yapılmıştır.

Psikiyatrik görüşme ve hastanın tıbbi kayıtlarından, 2002 yılında başlayan hipotiroidi öyküsü olduğu ve tiroit hormon tedavisinin halen devam ettiği öğrenilmiştir. Mani atağı yaşadığı 2006 yılında kullandığı lityum 900 mg/gün, klorpromazin 400 mg/gün tedavisinin, fotosensitivite gelişmesi nedeniyle, lityum 900 mg/gün ve ketiapin 800 mg/gün olarak değiştirildiği öğrenilmiştir. Manik belirtiler üzerinde istenen kontrolün sağlanamaması nedeniyle, tedaviye olanzapin 10 mg/gün eklenmiş ve klinik düzelme sağlanmıştır. Hastalığı stabil seyrederken, 2007 yılında manik atak geçiren hastanın tedavisi olanzapin 30 mg/gün, ketiapin 300 mg/gün ve lityum 900 mg/gün olarak düzenlenmiş, izlemde olanzapin dozu kademeli olarak azaltılarak 5 mg/gün dozuna kadar inilmiş, 10.06.2009 tarihine kadar bu tedavi ile izlemi sürdürülmüştür. Aynı yıl kendisine önerilen valproik asidi, mide bulantısına neden olduğu gerekçesiyle kullanmayan hastanın, uykusuzluk şikayetinin sürmesi üzerine kendi insiyatifi ile ketiapini 600 mg/gün dozunda kullanmaya başladığı ve 1200 mg/gün dozuna kadar çıktığı anlaşılmıştır. Hastanın 18.08.2009 tarihindeki psikiyatrik değerlendirmesinde saptanan hipomani atağı nedeniyle, tedavisine ketiapin 1200 mg/gün, lityum 900 mg/gün, olanzapin 20 mg/gün olarak devam edilmiş ve atağı kontrol altına alınmıştır. Hastanın 1 ay sonraki kontrol muayenesinde ketiapini kendi isteğiyle 1500 mg/gün dozuna kadar artırdığı öğrenilmiştir. Hastanın 05.11.2009 tarihinde yapılan muayenesinde, tremor şikayeti için tedavisine propranolol 40 mg/gün eklenmiştir (Hastalık seyri için, bkz. Şekil 1).

Hastanın ablasının isteği üzerine, 18.12.2009 tarihinde polikliniğe başvurmuşlar. Ablasından edinilen bilgilere göre, hastanın 200 mg’lık tabletlerden günde 8-9 adet ketiapin kullanmaya başladığı; ketiapin kullanmadığında terleme, huzursuzluk, elde titreme ve çarpıntı şikayetleri ortaya çıktığı için kullanmayı sürdürdüğü öğrenilmiştir. Psikiyatrik muayenede, hastanın ketiapin kullanmadığı zaman oluşan yoğun sıkıntı nedeniyle sürekli aldığı, üç aydır bırakmaya çalıştığı öğrenilmiştir. Yüksek dozda, doktor önerisini dikkate almadan ilaç kullanması nedeniyle sık sık ailesi ile tartıştığı, ailesinin tedavi olması yönünde yoğun çaba gösterdiği öğrenilmiştir.

Yapılan tetkiklerde hastanın lökosit, nötrofil, hemoglobin, hematokrit, trombosit, bazofil ve eozinofil değerlerinde düşüklük saptanmış olup, dahiliye konsültasyonu istenmiştir. Ketiapinin uzun salınımlı formuna (extended release, XR) geçilerek, doz 1200 mg/güne düşürülmüş ve olanzapin 20 mg/gün, lityum 1200 mg/gün tedavisi sürdürülmüştür. Beş gün sonraki değerlendirmede ketiapin XR 800 mg/gün ve bir hafta sonra da 400 mg/gün dozuna düşürülmüştür. Bir hafta sonraki değerlendirmede, hastanın hemogram tablosundaki düşük değerlerin tümünün düzeldiği görülmüştür (Tablo 1). Yapılan dahiliye konsültasyonu sonucunda, kan tablosundaki düşüklüğün kullanılan yüksek dozda ilaçlara bağlı olduğu tıbbi kanaatine varılmış ve aylık hemogram takibi önerilmiştir. Hastanın, ketiapin dozunun azaltılması nedeniyle kontrol muayenelerine gelmek istemediği ve ketiapin 800 mg/gün kullanmayı sürdürdüğü öğrenilmiştir.

TARTIŞMA

Son yıllarda ketiapin kullanımı sırasında ortaya çıkan ve madde kötüye kullanımı ölçütlerini karşılayan çeşitli vaka örnekleri bildirilmeye başlanmıştır (5-10). Ketiapinin bağımlılık potansiyeli olabileceği yönünde bildirimler olmasına rağmen, ketiapin bağımlılığı olan vaka henüz bildirilmemiştir. Bizim vakamızda da ketiapin kullanımı DSM-IV-TR (13) bağımlılık ölçütlerini karşılamamakta, ancak DSM- IV-TR kötüye kullanım ölçütleri olan ‘işte, okulda ya da evde alması beklenen başlıca sorumlulukları alamama ile sonuçlanan yineleyici bir biçimde madde kullanımı’ ile ‘maddenin etkilerinin neden olduğu ya da alevlendirdiği, sürekli ya da yineleyici toplumsal ya da kişiler arası sorunlara karşın sürekli madde kullanımı’ özellliklerini karşılamaktadır. Tolerans gelişmesi, yüksek doza çıkışı, kesmek istememesi, kesilme girişimlerine karşı çıkması, tedavi ekibiyle bu nedenle bağını koparması gibi belirtiler ise, hastanın bağımlılık potansiyelini düşündürmektedir (13). Öte yandan dikkat çeken bir diğer nokta da, hastanın tedavisinde ketiapin kısa salınımlı formundan (IR- immediate release) ketiapin uzun salınımlı formuna (XR) geçildiğinde, dozun, kullanılan 1600 mg/gün’den bunun yarısı olan 800 mg/gün’e azaltılabilmesidir. Bu durum, uzun etkili ketiapinin kararlı plazma konsantrasyon dalgalanmalarının, dolayısıyla yan etkilerinin daha az yaşanması ile ilgili olabilir (14). Literatürde ketiapin kötüye kullanım dozları 800-2400 mg/gün aralığında değişmektedir. Bizim olgumuzda en yüksek 1800 mg/gün dozunda ketiapin kullanımı saptanmıştır. Ayrıca ketiapinin oral yoldan kullanımı dışında, intranazal ve intravenöz kötüye kullanımının zannedildiği kadar az olmadığı düşünülmektedir. İntranazal ve intravenöz madde kullanımı, etkinin erken başlaması nedeniyle daha çok bağımlılar tarafından tercih edilse de, ketiapinin intranazal ve intravenöz kullanımının daha fazla öfori verici etkisi olmadığı, ancak daha kaliteli uyku sağladığı için tercih edildiği iddia edilmektedir (8). Hastanın ketiapin ile birlikte, benzer bir gruptan olan olanzapin kullanıyor olması yoksunluk belirtilerini tolere etmesi açısından kolaylık sağlamış olabilir. Ancak olgunun diğer bir önemli özelliği, kimyasal yapıca klozapine benzeyen iki antipsikotik olan olanzapin ile ketiapin (1,11) yüksek doz kullanımı sırasında lökopeni gelişmesidir. Literatürde, hem olanzapin hem de ketiapin kullanımı sırasında lökopeni-nötropeni görüldüğü bildirilmiştir (11,15,16). Ketiapin ile görülen hematolojik komplikasyonların ilacın kesilmesinden hemen sonra düzeldiği, öte yandan olanzapin kullanımı sırasında ciddi ölümcül hematolojik komplikasyonlar da görüldüğü bildirilmiştir (12). Lökopeninin ortaya çıkış mekanizmasının kemik iliği baskılanması ile ilgili olduğu düşünülmektedir (12,16). Bizim olgumuzda, hastanın yalnızca ketiapin kullandığı dönemde herhangi bir hematolojik yan etki gözlenmemişken, ketiapinin yüksek doza çıkarılması ve beraberinde olanzapinin yüksek dozda kullanılması sırasında lökopeni geliştiği saptanmıştır. Ancak ketiapin doz azaltılması ile (1600 mg/gün’den 800 mg/gün’e) lökosit sayısının 2200 103/µL’den 3780 103/µL’e yükseldiği gözlenmiştir. Hastanın öyküsünde, genel tıbbi durumunda herhangi bir hastalık olmaması ve düşük doz ketiapin monoterapisi sırasında hematolojik komplikasyon görülmemesi de göz önünde bulundurulunca, lökopeninin olanzapin ve ketiapin yüksek doz kombinasyonundan kaynaklanabileceği düşünülebilir. Bu nedenle, aynı gruptan iki ilaç kullanılırken, bu ilaçların yan etkiler açısından daha fazla risk oluşturabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Bu olguyu önemli kılan iki özellik, ketiapinin kötüye kullanım potansiyeli ve olanzapin kombinasyonu sırasında gözlenen lökopenidir. Bu açıdan bakıldığında, bu olgunun literatüre katkı sağlayacağını düşünmekteyiz.

SONUÇ

Özellikle çoklu ilaç kullanımı olan hastaların, ilaç yan etkilerinin klinik muayene ve laboratuvar tetkikleri ile yakından takip edilmesi, tedavi amacıyla bağımlılık potansiyeli olan ilaçlar kullanıldığında, kötüye kullanım ya da bağımlılık açısından hastanın yakından izlenmesi, eşlik eden genel tıbbi durum varlığının araştırılması, gerektiğinde diğer uzmanlık dalları ile eş zamanlı hastanın takip edilme gerekliliği akılda tutulmalıdır.

KAYNAKLAR

1. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: The Prescriber’s Guide. Revised and Updated ed., Cambridge: Cambridge University Press, 2006; 427.

2. Sattar SP, Bhatia SC, Petty F. Potential benefits of quetiapine in the treatment of substance dependence disorders. J Psychiatry Neurosci 2004; 29:452-457.

3. Martinotti G, Andreoli S, Di Nicola M, Di Giannantonio M, Sarchiapone M. Quetiapine decreases alcohol consumption, craving, and psychiatric symptoms in dually diagnosed alcoholics. Hum Psychopharmacol 2008; 23:417-424.

4. Croissant B, Klein O, Gehrlein L, Kniest A, Hermann D, Diehl A, Mann K. Quetiapine in relapse prevention in alcoholics suffering from craving and affective symptoms: a case series. Eur Psychiatry 2006; 21:570-573.

5. Evren C, Karatepe HT, Aydın A, Dalbudak E, Cakmak D. Alkol/madde bağımlılarında ketiapinin etkisi ve kötüye kullanımı: Olgu serisi ve gözden geçirme. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2009; 19:148-154.

6. Altıntoprak AE, Ünal E, Bayrakçı A, Gülseren Ş, Coşkunol H. Ketiapin bağımlılık mı yapıyor? Anadolu Psikiyatri Dergisi 2010; 11:76-78.

7. Pierre JM, Shnayder I, Wirshing DA, Wirshing WC. Intranasal quetiapine abuse. Am J Psychiatry 2004; 161:1718.

8. Hussain MZ, Waheed W, Hussain S. Intravenous quetiapine abuse. Am J Psychiatry 2005; 162:1755-1756.

9. Kim DR, Staab JP. Quetiapine discontinuation syndrome. Am J Psychiatry. 2005; 162:1020.

10. Pinta ER, Taylor RE. Quetiapine addiction? Am J Psychiatry. 2007; 164:174-175.

11. Su JA, Wu CH, Tsang HY. Olanzapine-induced agranulocytosis in systemic lupus erythematosus: a case report. Gen Hosp Psychiatry. 2007; 29:75-77.

12. Stip E, Langlois R, Thuot C, Mancini-Marïe A. Fatal agranulocytosis: the use of olanzapine in a patient with schizophrenia and myelodysplasia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007: 30;31:297-300.

13. American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical manual of mental disorders, Fourth ed. Text revision (DSM-IV-TR). Washington: American Psychiatric Association, 2000.

14. Figueroa C, Brecher M, Hamer-Maansson JE, Winter H. Pharmacokinetic profiles of extended release quetiapine fumarate compared with quetiapine immediate release. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009: 17;33:199-204.

15. Shankar BR. Quetiapine-induced leucopenia and thrombocytopenia. Psychosomatics 2007; 48:530-531.

16. Nair P, Lippmann S. Is leukopenia associated with divalproex and/or quetiapine? Psychosomatics 2005: 46:188-189.

17. Post RM, Roy-Byrne PP, Uhde TW. Graphic representation of the life course of illness in patients with affective disorder. Am J Psychiatry 1988; 145:844-848.

MAKALE GÖNDER
11. Ulusal Alkol ve Madde Bağımlılığı Kongresi
DÜŞÜNEN ADAM BROŞÜRLERİ
KAPAK
Creative Commons Lisansı

Düşünen Adam : Psikiyatri ve Nörolojik Bilimler Dergisi Creative Commons Alıntı-Gayriticari-Türetilemez 4.0 Uluslararası Lisansı ile lisanslanmıştır.
Düşünen Adam - Psikiyatri ve Nörolojik Bilimler Dergisi
Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Yayıncı
Yerküre Tanıtım ve Yayıncılık Hizmetleri A.Ş.