Alkol kullanım bozukluğunda farmakolojik tedavi seçenekleri
Cuneyt Evren, Muge Bozkurt
Makale No: 0   Makale Türü:  Editoryal
Anahtar Kelimeler:
Düşünen Adam: Psikiyatri ve Nörolojik Bilimler Dergisi: 2015;28:283-300
Tüm Metin:

ALKOL KULLANIM BOZUKLUĞUNDA

FARMAKOLOJİK TEDAVİ SEÇENEKLERİ

Alkol kullanım bozukluğu (AKB) ve alkolle ilişkili diğer sağlık problemleri tüm dünyada önemli bir halk sağlığı sorunudur. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) her yıl 3.3 milyon kişinin zararlı alkol kullanımına bağlı olarak yaşamını yitirdiğini ve tüm ölümlerin %5.9’unun alkol tüketimine bağlı olduğunu bildirmiştir (1). 2010 yılında, alkolle ilişkili maliyetlerin ekonomik yükü 155.8 milyar Euro olarak tahmin edilmektedir ve bunun %60’ı alkol bağımlılığı ile ilişkilendirilmektedir (2).

AKB’da yoksunluk dönemi sona erip ayıklık sağlandıktan sonra ana hedef aşermeyi azaltmak, depreşmeyi önleyerek ayıklığı sürdürmektir (3). Tedavi sürecinde özellikle ciddi AKB olan bütün hastalar farmakolojik tedavi açısından değerlendirilmelidir. AKB’nun tedavisinde dünyada ve ülkemizde onaylı ilaçlar disülfiram, akamprosat, naltrekson ve nalmefendir. Uzun salınımlı naltreksonun henüz Türkiye’de kullanım onayı bulunmamaktadır. Avrupa ve Türkiye’de onaylı olan nalmefen, Türkiye’de yakın zamanda (Kasım 2014) AKB’da alınan alkol miktarını azaltmak için onay almıştır (4-6). Bazı Avrupa ülkelerinde ise baklofen ve sodyum oksibatın onayı bulunmaktadır (7,8). Bu yazıda günümüzde klinik pratikte kullanılmakta olan farmakolojik tedavilerle ilgili çalışmalardan elde edilen bilgiler derlenmiş, bu farmakolojik tedaviler Tablo 1’de özetlenmiştir. Ancak farmakolojik tedaviler ile ilgili araştırma sonuçları değerlendirilirken hemen hepsinde tedavilerin psikososyal destekle birlikte kullanıldığı göz önünde bulundurulmalı ve öncelikle hastalara tedavi süresince kendilerine uygun bir psikososyal destek programı içerisinde yer almaları önerilmelidir.

ALKOL KULLANIM BOZUKLUĞUNDA

ONAY ALMIŞ TEDAVİLER

Akamprosat

Akamprosat, Türkiye Sağlık Bakanlığı tarafından 2003’te, FDA tarafındansa 2004 yılında onaylanan bir sentetik glutamat N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir (9). Akamprosat Nucleus Accumbens’te (NAc) oluşan ekstraselüler dopamin artışını engeller (10) ve alkol yoksunluğundaki nörotoksisiteye karşı koruyucu rol oynar (11).

Akamprosatla ilgili pek çok sistematik gözden geçirme ve meta-analizin ortak sonucu akamprosatın arındırma sonrasında depreşmeyi önlemede yararlı olduğudur (12-17). Bu çalışmalar arasında “National Institute for Health and Clinical Excellence” (NICE) (18) rölatif risk (RR) değerini 0.83 (%95 güvenlik aralığı [GA]=0.77–0.88), Rösner ve arkadaşları ise (12) 0.86 (%95 GA=0.81–0.91) olarak bildirmiştir. Ek bir hasta daha tedavi edebilmek için tedavi başlanması gereken hasta sayısı ise 9-11 olarak hesaplanmıştır (12,13). Yan etki nedeniyle tedaviyi bırakma oranı akamprosat kullananlarda plaseboya göre daha fazla olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (18).

Bir meta-analiz sonucuna göre cinsiyet, başlangıç yaşı, aile öyküsü, anksiyete varlığı, aşerme ve bağımlılık şiddetinden bağımsız olarak akamprosat AKB olan her hasta için etkin bir tedavidir (19). Ancak akamprosata cevapta bazı genetik ve kişisel özelliklerin rol oynadığını gösteren çalışmalar da mevcuttur. Örneğin akamprosata verilen yanıtta N-metil-D-aspartat (NMDA) mGluR5 reseptörlerindeki varyasyonların rol oynadığı düşünülmektedir (20). Ayrıca GATA4 (GATA bağlanma proteini 4) geni tarafından kodlanan intronik tek nükleotid polimorfizmi (Single nucleotide polymorphism, SNP) rs13273672 akamprosat kullananlarda depreşmeyle ilişkiliyken (21), bunun yanında SNP ile ayıklık süresinin araştırıldığı bir çalışmada GRIN2B rs2058878 en kuvvetli şekilde olmak üzere, rs2300272 ve rs2058878’in ayıklık süresi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (22).

Akamprosatın gama aminobütirik asit (GABA) ve glutamat sistemlerindeki düzensizlikle ilişkili olan rahatlama aşermesi yaşayan kişilerde daha faydalı olduğu bildirilmektedir (11,23). Yakın zamanda yapılan bir araştırma tedavi başlangıcında yüksek serum glutamat seviyesi olan kişilerde akamprosatın daha etkili olduğunu göstermiştir (24). Ayrıca Lesch tip I ve tip II alkol bağımlıları akamprosattan tip III ve tip IV’ten daha fazla fayda görmektedir (25). Akamprosatın özellikle Lesch tip I alkol bağımlılarında yarar sağlayacağı, aşermenin ise akamprosata yanıtla ilişkili olmadığı öne sürülmüştür (26).

Akamprosat tedavi hedefi tam ayıklık olan hastalarda tedavi hedefi tam ayıklık olmadan içmeyi azaltma olan kişilerden daha faydalıdır (17,27). İlaç etkileşimi çok az olduğu için başka hastalıklar nedeniyle ilaç kullanması gereken kişilerde ayrıca opioid aneljezik tedavisi alan hastalar için uygundur (28). Böbreklerden değişmeden atıldığı için hepatotoksisite riski yoktur ancak ciddi düzeyde böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klirensi<30ml/dk) kullanılmamalıdır (29). Kompanse sirozu olan kişilerde ise kullanılabilir (30).

Akamprosat 333mg’lık tabletler şeklindedir. Oral biyoyararlanımı düşük olduğu için yüksek dozda kullanmak gerekmektedir (60kg altındaki kişilerde 1332mg, 60kg üstündekilerde 1998mg) (9,31). En sık görülen yan etkisi gastroinstestinal yan etkilerdir. Daha az sıklıkta bildirilenler ise karın ağrısı, döküntü, kaşıntı, paresteziler, libido değişiklikleri, konfüzyon ve intihar düşüncesidir (27,32). Tedaviye 3 ile 12 ay arasında değişen sürelerde devam edilebileceği bildirilmekle (18,27,33,34) beraber en uygun strateji tedavi süresinin yan etkiler, depreşme öyküsü, sosyal ve ailesel özellikler göz önünde bulundurularak doktor ve hasta tarafından belirlenmesidir.

Naltrekson

Naltrekson spesifik olmayan opioid reseptör antagonistidir. Özellikle μ opioid reseptörlerini bloke ederek alkol kullanımı sonrasında ortaya çıkan dopamin artışının azalmasını sağlar ve alkolün ödüllendirici etkisini azaltır (18,35). Alkol kullanımı sonrasında salgılanan endorfinlerin dopaminerjik etkisini bloke ederek alkolün uyarıcı ve pozitif pekiştirici etkisini azaltır. Ayrıca alkolün sedatif etkisini arttırır ve alkol aşermesini azaltır (36).

Naltrekson 1994 yılında alkol bağımlılığında kullanılmak üzere onay almıştır (28). AKB’daki etkinliği kanıt düzeyi A olarak kabul edilmektedir (31). Naltrekson AKB’da depreşme oranını azaltır ve ayıklık süresini uzatır. Meta-analizler plaseboya göre rölatif risk oranını %36 azalttığını göstermiştir. Ek bir hasta daha tedavi edebilmek için tedavi başlanması gereken hasta sayısı ortalama 7’dir ve bu da orta düzeyde bir etki büyüklüğünü işaret emektedir (27). Naltreksonun ayrıca aşermeyi ve depreşme oluştuğunda içme sıklığını azalttığı gösterilmiştir. Depreşme şiddetini ve oranını azaltmakta ayıklığı sürdürmekten daha etkili gibi durmaktadır (27). Bir meta-analizinde kısa dönem tedavi sürecinde (12-16 hafta) psikoterapi ile birlikte uygulanan 50mg naltreksonun ayıklığı sürdürmede yüksek derecede klinik yarar sağladığı ve plaseboya benzer bir güvenlik profili olduğu ortaya konmuştur (37).

On dokuz çalışmanın meta-analizinde tam ayıklık naltrekson kullanan grupta daha yüksek oranda saptansa da istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (14). Ancak naltrekson kullananlarda depreşmeye kadar geçen süre daha uzun, içilen gün sayısı, gün başına içilen içki sayısı, tedavi boyunca toplam tüketilen alkol miktarı, gama-glutamil transferaz (GGT) ve aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri ise daha düşük saptanmıştır (14).

Naltrekson hedefi ayıklığı sağlamaktan çok ağır içiciliğe depreşmeyi ve yüksek düzeyde alkol alımını önlemek olan kişilerde daha faydalıdır (17,27). Ayrıca naltreksonun tedavi sırasında yüksek düzeyde aşerme yaşayanlarda (38-41), ailede AKB öyküsü olanlarda (41-43) ve ağır içiciliği olanlarda daha faydalı olduğu gösterilmiştir (44). Ayrıca μ opioid reseptöründeki polimorfizmin naltrekson tedavisine cevabı etkilediği düşünülmektedir (45). Eğer kişi “G” aleli taşıyorsa μ-opioid reseptöründeki SNP’nin (rs179919 or A118G) naltreksona daha iyi cevapla ilişkili olduğu bildirilmiştir (46).

Naltreksonun daha çok dopamin ve opioid sistemiyle ilişkili olan “ödül aşermesi” yaşayan hastalarda faydalı olduğu düşünülmektedir (23). Babor’un tipolojisine göre naltrekson A tipi alkol bağımlılarında (daha az ciddi, geç başlangıçlı, aile hikayesi olmayan, daha az psikiyatrik komorbiditesi olanlar) B grubu bağımlılara göre daha başarılıdır (47). Tedavi başlangıcındaki depresyon varlığının ve Lesch tip III ile tip IV bağımlıların naltreksona daha iyi yanıt verdiği bildirilmiştir (26). Cloninger’ın tipolojisine göre ise erken başlangıçlı, alkolle ilişkili daha ciddi problemleri olan ve komorbid psikopatolojisi bulunan tip 2 alkol bağımlıları, tip 1 bağımlılara göre naltreksondan daha fazla fayda görmektedir (48).

Komorbid opioid kullanım bozukluğu ve AKB olan hastalar için her iki maddeye karşı da aşermeyi azaltacağından naltrekson avantajlı bir tedavi seçeneğidir. Ancak opioid kullanmaya devam eden ya da opioid aneljezik tedaviye ihtiyacı olan hastalar için uygun değildir (28). Ayrıca akut hepatiti, karaciğer yetmezliği ya da naltreksona karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (29).

Naltrekson tedavisine başlamadan önce yoksunluk bulgularının gerilemesi için hastanın son içkisinin üzerinden 3 ile 7 gün geçmiş olması önerilmektedir (27). Tedavi için önerilen doz 50mg/gündür (18). Naltrekson genelde iyi tolere edilmekle birlikte hastaların %10’unda kusma, baş ağrısı, sersemlik, halsizlik, sinirlilik, uykusuzluk ve anksiyete görülebilir (27). Daha nadir olarak göğüs ağrısı, kas ve eklem ağrısı, iştah kaybı, konstipasyon, döküntü, uykusuzluk, artmış susuzluk hissi, depresyon, gecikmiş ejakülasyon görülebilir (29,49). Yüksek dozlarda (300mg/gün) hepatotoksisite bildirilmekle birlikte önerilen 50mg/gün dozunda nadirdir (50). İlaca ortalama 3-6 ay kadar devam edilmesi önerilmektedir ancak tedavi süresine hastayla birlikte karar verilmesi en uygunudur (18,34).

İntramuskuler Naltrekson

İlaç uyumunu ve biyoyararlanımı arttırmak için intramuskuler (İM) naltrekson 2006 yılında FDA onayı almıştır, ancak bu formun Türkiye’de onayı yoktur. FDA onayı almış olan İM form 380mg’dır ve ayda bir uygulanması önerilir (28). Açık bir kohort çalışmasında İM naltreksonun birinci basmak tedavide ayıklığı sürdürmede faydalı olduğu görülmüştür (51). Ayrıca İM naltrekson kullanan hastaların oral naltrekson, akamprosat ve disülfiram kullanan hastalara göre tedavide kalma oranlarının daha yüksek olduğu saptanmıştır (52). İM naltreksonun ağır içicilik riskini azaltmadığı ancak toplam ayık gün sayısını arttırdığı ve 12 hafta boyunca ayık kalan hasta sayısının 2 kat fazla olduğu saptanmıştır (53). İM formun yan etki profili enjeksiyona bağlı reaksiyonlar dışında oral forma benzer gibi görünmektedir (54).

Naltrekson ve Akamprosat Kombinasyonu

Altmış dört çalışmanın meta-analizinde akamprosatın ayıklığı sağlamada, naltreksonun ise ağır içiciliği ve aşermeyi azaltmada daha etkili olduğu sonucuna varılmıştır (17). Farklı hedef nörotransmitterleri ve etki mekanizmaları olan bu iki ilacın bir arada kullanımından hastalara daha fazla klinik yarar sağlayabileceği düşünülebilir. Kiefer ve arkadaşlarının (55) randomize çift kör ve plasebo kontrollü çalışmasında bu iki ilacın birlikteliğinin tek başına akamprosat tedavisine göre depreşmeyi önlemede daha iyi sonuçlar verirken tek başına naltrekson tedavisine göre istatistiksel üstünlüğü olmadığı saptanmıştır (55). Bu nedenle eğer akamprosatla istenilen etki görülmemişse tedaviye naltrekson eklenebileceği belirtilmektedir (33). İki ilacın kombinasyonu güvenlidir ve en sık görülen yan etki ishal ve bulantıdır (33,56).

Her ne kadar akamprosat ve nalmefen kombinasyonunun güvenliği ve etkinliği konusunda halen yapılmış bir çalışma olmamakla beraber, naltreksona benzemesi ve karaciğer üzerine olumsuz etki bildirilmemesi nedeniyle nalmefenin akamprosata ek olarak “gerektiğinde” ya da “düzenli” kullanılabileceğini düşündürmektedir.

Disülfiram

Disülfiram, alkol metabolizmasının ikinci basamağında yer alan ve asetaldehiti asetata çeviren aldehit dehidrojenaz enzimini bloke eder. Bu da alkol alınması durumunda asetaldehit birikimine ve bulantı, kusma, sersemlik, yüz kızarması, baş ağrısı, ishal, nefes darlığı, düzensiz kalp ritmi gibi belirtilere yol açar. Bu durum alkol alımı sonrasında bu olumsuz sonuçlarla karşılaşacağını bilen kişi için caydırıcı olur. Disülfiram özellikle gözlem (süpervizyon) altında kullanıldığında etkin olmaktadır (57,58).

Disülfiramın alkol alımı ile birlikte ortaya çıkacak yan etkileri hayati olabileceği için yapılan çalışmaların çoğu açık yani hastaların ve hekimin hangi ilacın kullanıldığını bildiği çalışmalardır. Bu durum disülfiramla ilgili verilerin güvenilirliğini azaltmaktadır (18).

Disülfüramın naltrekson, akamprosat ve topiramata göre depreşmeye kadar geçen gün sayısını arttırdığını bildiren çalışmalar vardır (59-61). Ayrıca 12 hafta boyunca kullanılan disülfiramın naltrekson ve akamprosata göre ilk alkol alımına kadar geçen zamanı daha fazla uzatırken, ağır içilen gün sayısını da daha çok azalttığı ortaya konmuştur (62). NICE’in meta-analizinde (18) disülfiramın alkol kullanımına depreşme için plasebodan farklı olmadığı bildirilse de Brewer ve arkadaşları (63) gözlem altında alınan disülfiramın, gözlem altında alınmayan disülfirama ve disülfiram almayan kontrol grubuna göre tedavide kalmayı arttırdığı ve içmeyi azalttığını bildirmiştir. Başka bir sistematik gözden geçirmede de disülfiramın kısa dönemde ayıklığı sürdürmede, depreşmeye kadar geçen sürede ve içilen gün sayısında plasebodan daha etkili olduğu bildirilmiştir (64).

Güvenlik derecesi daha düşük olduğundan disülfiramın ikinci basamak bir tedavi olarak kabul edilmesi gerektiği (31,65) ve naltrekson ya da akamprosatla birlikte kullanılabileceği bildirilmektedir (31). Akamprosatla birlikte günlük olarak gözlem altında kullanılan disülfiramın tek başına akamprosata göre daha etkili olduğu bildirilmiştir (66). Naltrekson ve disülfiram kombinasyonu komorbid psikiyatrik hastalığı olan hastalarda araştırılmış ancak bu ilaç kombinasyonunun naltrekson ve disülfiramın tek başına kullanımına göre herhangi bir üstünlüğü olmadığı saptanmıştır (67-69).

Disülfiram, muhakeme bozukluğu, yüksek düzeyde dürtüselliği ve özkıyım riski olan kişiler için ya da ciddi kardiyak, karaciğer ve solunum problemi olan hastalar için uygun bir seçenek değildir (27). Disülfiramın metabolitlerinden biri dopamini norepinefrine çeviren dopamin beta hidroksilazı da bloke ettiğinden psikotik bozukluğu olan hastalarda bulguları alevlendirebilir (28,70).

Disülfiram 500mg’lık tablet şeklindedir ve önerilen doz günde 250-500mg’dır (27). Disülfiramın alkol alımı kesildikten en az 24 saat sonra başlanması önerilir (18). Özellikle benzodiazepinler, izoniazid, rifampin, metronidazol, varfarin, oral hipoglisemikler, fenitoin, teofilin, trisiklik antidepresanlar ve desipramin gibi 40’tan fazla ilaçla etkileşimi olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (29,71). Hafif yan etkileri sersemlik hissi, baş ağrısı, yorgunluk, akneiform döküntüler, impotans ve tat algısında bozulmadır (29,72). Daha ender görülen daha ciddi yan etkileri ise sarılık, hepatit, periferal nöropati, psikoz, konfüzyon, optik nörit, ve kan diskrazileridir (27,28). Disülfiram tedavisi süresince kardiyak ve hepatik yan etkiler yakından izlenmelidir (29). İlaca ortalama 3-6 ay kadar devam edilmesi önerilmektedir ancak tedavi süresine kişisel özellikler göz önünde bulundurularak hastayla birlikte karar verilmesi en uygunudur (18,27,34).

Nalmefen

Nalmefen, “içme risk düzeyi” yüksek olan ancak fiziksel yoksunluk belirtileri bulunmayan ve acil yoksunluk tedavisi gerektirmeyen alkol bağımlısı yetişkin hastalarda alkol tüketimini azaltmak için kullanılmaktadır. Nalmefenle ilgili ayrıntılı bilgiler bu yazının “Ağır içiciliği azaltma (zarar azaltma)” bölümünde yer almaktadır.

AVRUPA BİRLİĞİ ÜLKELERİNDE ONAY

ALMIŞ DİĞER TEDAVİLER

Sodyum Oksibat

Gama-hidroksibütirik asitin (GHB) bir formu olan sodyum oksibat Avusturya, İtalya ve Fransa gibi bazı ülkelerde alkol yoksunluğu ve AKB’da kullanım onayı almıştır (73). Sodyum oksibatın alkol gibi davrandığı, aşermeyi ve yoksunluk bulgularını azalttığı düşünülmektedir (74). Ancak hastaların %30-40’ı GHB tedavisine yanıt vermemektedir (75). Bu nedenle GHB ve disülfiram kombinasyonunun kullanıldığı bir çalışmada kombinasyon tedavisinin tek başına GHB tedavisine göre tedavide kalınan gün sayısını ve ayık geçen gün sayısını arttırdığı bildirilmiştir (76). Ancak özellikle psikiyatrik komorbiditesi ve ek madde kullanımı olan hastalarda sodyum oksibat aşermesi ve sodyum oksibatın kötüye kullanımı görülmektedir (77). Riskler göz önünde bulundurulduğunda AKB’da bu tedavinin birinci basamakta yaygın olarak kullanılması önerilmezken (78), doz önerisine uyum sağlayabilecek hastalarda dikkatli bir izlemle kullanılabileceği belirtilmektedir (79).

Baklofen

Baklofen spastisite tedavisinde onay almış bir GABA-B reseptör agonistidir (80) ve anksiyete giderici etkisi vardır (81). Baklofen Fransa’da alkol kullanımını azaltmada ve ayıklığı sağlamada geçici olarak onay almıştır (8).

Ayıklığı sürdürmede, aşermeyi azaltmada (82,83), ayıklığı sürdüremeyenlerde alkol miktarını ve anksiyeteyi azaltmada etkili gibi görünmektedir (82). Plasebo kontrollü çift kör bir çalışmada 30mg ve 60mg baklofen ile plasebo alan her üç grupta alkol tüketimi düşmüş ancak gruplar arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir (84). Garbutt ve arkadaşlarının (85) plasebo kontrollü çalışmasında da baklofenin aşerme, ayıklık ya da alkol miktarı üzerinde olumlu bir etkisi gözlenmezken, anksiyete puanlarında azalma gözlenmiştir. Baklofenin daha ciddi bağımlılığı olan hasta popülasyonunda daha etkili olduğu, Garbutt ve arkadaşlarının (85) çalışmasına daha hafif düzeydeki hastaların dahil edilmiş olmasının olumsuz sonuçlarla ilişkili olabileceği bildirilmiştir (81). Baklofenin etkinliği ile ilgili sonuçlar karmaşık olsa da AKB olanlarda hatta sirozu olanlarda bile baklofen kullanımı güvenilir gibi görünmektedir (78,83).

ENDİKASYONU OLMAYAN ANCAK

ÇALIŞMALARDA OLUMLU BULGULAR

SAPTANAN TEDAVİLER

AKB’da kullanım onayları olmasa da bazı farmakolojik tedaviler klinik uygulamada kullanılmaktadır. Bu tedavilerle ilgili çalışmalar arttıkça, elimizdeki veriler de çoğalacak, etkinliğe yönelik değerlendirmeler daha net yapılabilecektir.

Antikonvülzanlar

Bir AMPA-glutamat antagonisti olan topiramatın mezolimbik kortikal alandaki dopamin aktivitesini bloke ederek alkolün ödüllendirici etkisini azalttığı düşünülmektedir (86). Yedi randomize kontrollü çalışmanın sistematik gözden geçirmesinde topiramatın en büyük etkisinin ayıklık üzerine olduğu, bunu ağır içiciliği azaltmanın izlediği ancak aşerme üzerine etkisinin olmadığı saptanmıştır (87). Çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada topiramatın ağır içicilerde içme günlerinde tüketilen alkol miktarını ve bireylerin içme sırasında aşermesini azalttığı ancak içme dönemleri dışındaki aşermede etkili olmadığı gözlenmiştir (88). Ancak topiramatın AKB’da etkinliğinin anlamlı bulunmadığı çalışmalar da mevcuttur (89). Topiramatın AKB’da FDA onayı yoktur ancak Ulusal Alkol Bağımlılığı ve Alkolizm Enstitüsü (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, NIAAA) güçlü kanıtlardan yola çıkarak topiramatın kullanımını desteklemektedir (50).

Gabapentin eksitatuar Ca kanallarını inhibe eden ve inhibitör GABA-B reseptörlerini uyaran bir antikonvülzandır (90). Sistematik bir gözden geçirmede gabapentinin ağır içiciliği azalttığı ancak ayıklık, aşerme ve GGT üzerinde etkisi olmadığı sonucuna varılmıştır (91). Bu gözden geçirmede yer almayan 12 haftalık plasebo kontrollü başka bir çalışmada ise gabapentinin ayıklık oranını arttırdığı ve ağır içiciliği azalttığı bildirilmiştir (92). Aynı çalışmada 1800mg/gün gabapentinin aşerme, uykusuzluk ve disfori üzerindeki olumlu etkisinin 900mg/güne göre daha iyi olduğu, AKB’da özellikle 1800mg/gün gabapentinin bir tedavi seçeneği olabileceği vurgulanmıştır (92).

Karbamazepinin içilen günlerdeki alkol miktarını azalttığı ve ayık alkol bağımlılarında ilk alkol alımına kadar geçen süreyi uzattığı bildirilmiştir (93,94). Valproat ile yürütülen çalışmalar da ağır içiciliğe depreşmeyi önleyebileceğini ve ayıklığı destekleyebileceğini öngörmektedir (95,96). Ayrıca bipolar duygudurum bozukluğu ve AKB olan hastalar lityumla birlikte valproat kullandıklarında içki içilen günlerdeki alkol miktarında azalma olduğu görülmüştür (97). Soyka ve arkadaşları (31) bu çalışmaları değerlendirmişler ve karbamazepin için kanıt düzeyinin C, valproat için D olarak kabul edilmesini önermişlerdir. Okskarbamazepinin özellikle 1500-1800mg/gün gibi yüksek dozlarda ayıklığı sürdürmede etkin olduğu bildirilmiştir (98). Antikonvülzanların kompulsif aşerme yaşayan kişilerde ayrıca topiramatın ödül aşermesi, gabapentinin ise rahatlama aşermesi yaşayan kişilerde daha faydalı olabileceği düşünülmektedir (99).

Vareniklin

Vareniklin nikotin kullanım bozukluğu tedavisinde FDA onayı almış bir ilaçtır (100). Alkolün negatif etkilerini arttırıp ödüllendirici etkilerini azaltarak alkol kullanım miktarını azaltma potansiyeli olduğu (101) ve aşermeyi azalttığı (102) bildirilmiştir. Sistematik bir gözden geçirmede vareniklinin tedavi üzerinde orta derecede etki büyüklüğü olduğu saptanmıştır (103). Dört çalışmada (100,104-106) vareniklinle alkol tüketiminde azalma görülürken, birinde sadece sigara kullanan grupta alkol kullanımının azaldığı bildirilmiştir (107). Bu çalışmalar göz önünde bulundurulduğunda vareniklinin ilk alkol alımını engellemekten çok ilk alkol alındıktan sonraki kümülatif alkol alımını azalttığı düşünülmektedir (100,102,104-106).

Ondansetron

Ondansetron bulantı tedavisinde kullanılan seçici bir 5-HT3 reseptör antagonistidir. Ondansetronla ilgili çalışmalar erken başlangıçlı AKB olan kişilerde içilen alkol miktarını azalttığını ve remisyonu uzattığını göstermiştir (108). Ayrıca serotonin taşıyıcı genin başlatıcı bölgesindeki polimorfizmin ondansetrona cevapta etkili olduğu ve uzun LL aleline sahip olan kişilerde ondansetronun alkol kullanım miktarını azalttığı gösterilmiştir (109). Başka bir deneysel çalışmada da ondansetronun LL 5-HTTLPR genotipine sahip kadınlarda alkol tüketimini azaltabilirken SS/SL 5-HTTLPR genotipine sahip olanlarda etkisiz olduğu bildirilmiştir (110). Ondansetronun ödül aşermesi yaşayan kişilerde daha faydalı olacağı öne sürülmüştür (99).

Dopamin Reseptör Antagonistleri

Dopamin D2 reseptör antagonisti olan haloperidolün alkol aşermesini, kullanılan alkol miktarını ve dürtüselliği azalttığı bildirilmişse de (111) yan etkiler nedeniyle AKB tedavisinde klasik antipsikotiklerin kullanımı kısıtlıdır (112).

Aripiprazolün çift kör karşılaştırmalı bir çalışmada aşermeyi azalttığı bildirilmiştir (113). Ayrıca depreşme oranı ve ayık kalınan gün sayısı açısından naltrekson kadar etkili bulunurken, naltrekson aşermeyi aripiprazolden daha fazla azaltmıştır (114). Randomize kontrollü başka bir çalışmada ise ayık geçirilen gün sayısı, ağır içilen günlerin oranı ve ilk içkiye kadar geçen süre açısından aripiprazol plasebodan farklı bulunmasa da içilen gün başına düşen alkol miktarını ve çalışmanın sonunda alkol bağımlılığının şiddetini plasebodan daha fazla azalttığı saptanmıştır (115). On dört gün boyunca kullanılan aripiprazolün de alkolle ilişkili uyaranlar karşısında sağ ventral striatumdaki cevabı azalttığı gösterilmiştir (116).

AKB olan ve uyku problemi için ketiapin kullanan kişilerin kullanmayanlara göre ayıklık süresi daha uzun olmaktadır (117). Komorbid duygudurum bozukluğu ve şizofrenisi olan AKB hastalarında da aşermeyi, toplam kullanılan alkol miktarını ve psikiyatrik semptom şiddetini azaltmıştır (118). Ayrıca Babor tip B alkol bağımlılığı olan kişilerde aşermeyi azalttığı gösterilmiştir (119). Ketiapinin uzun salınımlı formu ise aşermeyi azaltma ya da ağır içiciliği önlemede etkisiz bulunmuştur (120).

Randomize kontrollü bir çalışma tek doz olanzapinin alkolle ilişkili uyaranlardan sonra içme isteğini ve kontrol kaybını azalttığını ortaya koymuştur (121). Ayrıca 12 hafta boyunca kullanılan 5mg olanzapinin aşermeyi azalttığı, 2.5mg olanzapinin ise alkol içilen gün sayısını azaltıp, alkol içimi üzerindeki kontrolü arttırdığı saptanmıştır (122). Yedi veya daha fazla sayıda DRD4 tekrar aleli açısından homozigot veya heterozigot olan kişilerde olanzapin alkol kullanımını ve aşermeyi azaltmış daha kısa aleli olan kişilerde ise olanzapinin ise fayda sağlamamıştır (123).

Sonuç olarak dopamin reseptör antagonistleri ile ilgili veriler tam olarak tutarlı olmasa da özellikle AKB ve komorbid psikiyatrik hastalığı olan kişilerde fayda sağlayabileceği kabul edilmektedir (112).

Selektif Serotonin Gerialım İnhibitörleri

Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSGİ) depresyon ve anksiyete ile ilişkili belirtileri azaltmak için AKB olan hastalarda sıklıkla kullanılmaktadır. İlk çalışmalar bir SSGİ olan fluoksetinin aşermeyi ve ağır içiciliği azalttığını ortaya koysa da (124) sonraki plasebo kontrollü bir çalışma fluoksetinin depresyonu olmayan kişilerde içme üzerine etkisi olmadığını göstermiştir (125). Başka bir çalışma ise fluoksetinin aşermeyi azalttığını ancak içme üzerine etkisi olmadığını ortaya koymuştur (126). Sertralinin Babor B tipi alkol bağımlılarında yarar sağladığı gösterilmiştir (125,127). Ayrıca deneysel bir çalışmada sertralin SS/SL 5-HTTLPR genotipine sahip kadınlarda alkol tüketimini azaltırken LL 5-HTTLPR genotipine sahip olanlarda yarar sağlamamıştır (110). Randomize kontrollü bir çalışmada ise fluvoksamin alkolle ilişkili tedavi hedefleri göz önünde bulundurulduğunda etkisiz bulunmuştur (128).

SSGİ’nin obsesif aşerme yaşayan kişilerde daha faydalı olacağı öne sürülmüştür (99). Ancak genel olarak AKB’nda SSGİ ilk basamakta önerilmemekte, ek bir depresyon ya da anksiyete bozukluğu varsa kullanılabileceği belirtilmektedir (71).

Kudzu

Kudzu etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber aldehit dehidrojenaz ya da monoaminoksidaz-asetaldehid yolları üzerinden etki ettiği düşünülen ve bitkisel Çin tıbbında kullanılan bir bitkidir (129). Alkol kullanımından sonra kan alkol seviyesinde hızlı bir düşüşe, santral sinir sistemine daha fazla alkolün ulaşmasına ve ilk içkiden alkolle ilişkili ödüllenmenin artmasına neden olmaktadır (130). Çift kör, plasebo kontrollü 4 haftalık bir çalışmada kudzu ağır içicilerde kullanılan alkol miktarını azaltmıştır (131). Ayrıca 7 günlük kudzu kullanımından sonra laboratuvar ortamında tüketilen alkol miktarının düştüğünü gösteren çalışmalar vardır (132,133).

Diğer Tedaviler

CRF antagonistleri ve nöropeptid Y’yi etkileyen ilaçlar AKB tedavisinde araştırmaların devam ettiği ajanlardır (78). Özellikle CRF 1 antagonistlerinin anksiyöz alkolikler üzerinde olumlu etkileri olabileceği öne sürülmektedir (134). Steroid salınımını inhibe eden finasterid ve progesteron antagonisti mifepriston hayvan modellerinde alkol tüketimini azaltmıştır (135). Ayrıca finasterid kullanan kişilerde alkol tüketiminin azaldığı (136), mifepristonun da kısa dönemde kullanılan alkol miktarının azalttığı görülmüştür (137).

Alfa-1 adrenerjik antagonist olan prazosinin AKB’da strese maruziyet sonrası kullanılan alkol miktarını ve anksiyeteyi azalttığı bildirilirken (138) başka bir çalışma da aşermeyi azalttığını göstermiştir (139). Özellikle posttravmatik stres bozukluğu komorbiditesi varlığında prazosinin etkili olabileceği düşünülmektedir (140,141).

Metadoksin (pirodoksol L-2-pirplidon-5-karboksilat) etanolün ve asetaldehidin üriner atılımını hızlandırmakta (142) ve alkole bağlı karaciğer hasarında görülen bazı biyolojik belirleyicilerde düşüşü sağlamaktadır (143). Metadoksin kullananlarda kontrollere göre tedavide kalma ve ayıklık sürelerinin daha uzun olduğu saptanmıştır (144).

Hayvan modellerinde CB1 reseptör antagonistleri alkolün ödüllendirici etkisini ve alkol kullanım miktarını azaltmıştır (145). Ancak insanlarla yapılan çalışmalardan genelde olumsuz sonuçlar elde edilmiştir (146,147). AKB’da görülen hiperglutamaterjik durum göz önünde bulundurularak NMDA reseptör antagonisti olan memantinin faydalı olabileceği düşünülmüş (50) fakat plasebo kontrollü çalışmalarda memantin fayda sağlamamıştır (148-150). Bazal grelin seviyeleri ile alkol aşermesinin korele olduğunu gösteren çalışmalardan (151) yola çıkarak grelin antagonistlerinin AKB’nun tedavisinde kullanımı ile ilgili araştırmalar sürdürülmektedir (50).

AĞIR İÇİCİLİĞİ AZALTMA

(ZARAR AZALTMA)

Zarar azaltma stratejisinin mantığı tüketilen alkol miktarındaki ufak bir düşüşün bile alkolün getirdiği yükü azaltacağı (152) ve hastanın kendi seçeceği tedavi hedefi ile tedavi sonucunun daha iyi olacağı öngörülerine dayanmaktadır (153). Alkol kötüye kullanımı ya da bağımlılığı olan kişilerin %78.1’inin hiç tedaviye başvurmadığı bildirilmiştir (154,155). Hastaların tedavi başvurusundan kaçınmalarının nedenlerinden bir tanesi alkol kullanım miktarını azaltma konusunda istekli iken tam ayıklık konusunda gönülsüz olmalarıdır (156). Zarar azaltmanın tedavi hedefi olarak seçilmesi sorumlu ve daha az şekilde alkol alımının benimsenmesini sağlayabileceği gibi tam ayıklığa giden yolda bir basamak da oluşturabilir (157).

Zarar azaltma stratejilerinin hedeflerinden biri ağır içiciliğin azaltılmasıdır. DSÖ tüm dünya genelinde ağır içicilik oranını %16, ülkemizde ise %0.2 olarak bildirmektedir (158). Ancak ağır içicilik kavramı söz konusu olduğunda ölçütler çalışmalara göre farklılık göstermektedir. Ulusal Alkol Bağımlılığı ve Alkolizm Enstitüsü (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, NIAAA) kadınlar için tek seferde 4 standart içkiden erkekler için 5 standart içkiden fazla alkol almayı ağır içicilik olarak tanımlar (159). DSÖ ise erkekler için günde 60gr’dan fazla (7.5 standart içki), kadınlar için 40gr’dan fazla (5 standart içkiden fazla) etanol alınmasının ağır içicilik olarak kabul edilmesi gerektiğini bildirmiştir (160). Hastalık Kontrol ve Koruma Merkezleri (Centers for Disease Control and Prevention) erkekler için haftada 14 standart içkiden, kadınlarda 7 standart içkiden fazla tüketilmesini ağır içicilik olarak tanımlanırken (161), Madde Kullanımı ve Ruh Sağlığı Hizmetleri İdaresi (Substance Abuse And Mental Health Services, SAMSHA) (28) son 30 gün içerisinde 5 ya da daha fazla günde tek seferde 5 veya daha fazla içki içilmesi ağır içicilik olarak tanımlamaktadır.

Nalmefen

Nalmefen alkol kullanımını azaltma için ruhsat almış ilk ilaçtır (162). Avrupa Birliği’nde AKB’da onay almıştır ancak Amerika Birleşik Devletleri’nde henüz onayı yoktur (50). Türkiye’de ise 2014 Kasım ayında AKB’nda kullanım için ruhsat almıştır.

Nalmefen de naltrekson gibi bir opioid reseptör antagonistidir. Naltreksondan farklı olarak kappa-opioid reseptöründe kısmi agonistik özelliği vardır, doz bağımlı hepatotoksisitesi naltreksona göre daha düşüktür (50) ve biyoyararlanımı daha yüksektir (163).

Nalmefenle ilgili yapılan çift kör plasebo kontrollü iki çalışmada nalmefenin ağır içiciliği azalttığı ve ağır içiciliğe depreşmeyi önlediği ortaya konmuştur (164,165). Başka bir çift kör plasebo kontrollü çalışmada da nalmefenin ağır içiciliği azaltma konusunda etkili ve güvenli olduğu buna ek olarak karaciğer enzimlerinde de düşüş sağladığı bildirilmiştir (166). Motivasyonel terapi ile birlikte uygulanan nalmefenin plaseboya göre üstünlüğünün saptanmadığı bir çalışma olsa da bunun nedeninin araştırmadaki katılımcıların ayık dönemde olmaları, 3 ayrı doz şeması (5mg, 20mg ve 40mg) uygulanması ve bu gruplardaki kişi sayısının az olması ayrıca izlem süresinin kısa olması ve hızlı doz titrasyonu nedeniyle yan etkilerdeki artış olabileceği vurgulanmıştır (167).

Yakın zamanda yapılan 3 randomize kontrollü çalışmada (ESENSE 1, ESENSE 2, SENSE) hastalara kendilerini risk altında hissettikleri zamanlarda yani “gerektiğinde” nalmefen kullanmaları önerilmiş ve bu tedavi stratejisi “BRENDA” psikososyal destek programı ile birlikte uygulanmıştır. Bu çalışmaların sonucunda nalmefen ağır içilen gün sayısını ve toplam içilen alkol miktarını azaltmış ayrıca karaciğer enzim düzeylerinde iyileşme sağlamıştır (168-170). Bu çalışmalardan ikisinin (168,169) yapılan post-hoc analizinde nalmafenin 6. ayda kullanılan alkol miktarını ve alkol içilen gün sayısını azalttığı (171) ve tedavi başlangıcında alkol alımını azaltmamış olan hastalardaki etkinin genel grubun tümünden daha fazla olduğu görülmüştür (171). Ayrıca nalmefenin tedavi arayışında olmayan alkol bağımlılarında ilk alkol alımından sonra yaşanan aşermeyi azalttığı bildirilmiştir (35).

Nalmefen 18mg’lık tablet şeklindedir. Yapılan çalışmalarda güvenli bulunmuş ve iyi tolere edilmiştir (164,166,168,169,171,172). Düzenli ve aralıklı nalmafen kullanımının tolerasyon ve güvenlik açısından farkı yoktur (173). En sık yan etkileri bulantı, yorgunluk, başağrısı, uykusuzluk ve akşamdan kalma hissi olup (167,168) çoğu yan etki tedavi başlangıcında ortaya çıkar ve geçicidir (173). Nalmefen tedavisine ne kadar süre devam edilmesi gerektiği ile ilgili bir öneri bulunmamaktadır. 1 yıllık SENSE çalışmasının (170) sonunda nalmefenin tüketilen alkol miktarında ve ağır içilen gün sayısında azalma sağlamış olması bize nalmefenin en azından 1 yıla kadar etkin olduğunu düşündürmektedir.

Çalışmalar göz önünde bulundurulduğunda nalmafenin AKB’nda alkolün getirdiği yükü azaltmak ve tedavi açığını kapatmak için yarar sağlayacağı düşünülmektedir. Nalmefen alkol bağımlılığı olan ve yüksek riskli şekilde alkol kullanan ancak fiziksel yoksunluk bulgusu olmayan ve acil yoksunluk tedavisine ihtiyaç duymayan hastalarda sürekli psikososyal destekle birlikte alkol kullanımını azaltmak için kullanılabilecek etkin bir tedavi stratejisi olarak görünmektedir (174). Ayrıca namefenle birlikte uygulanan psikososyal desteğin maliyet-etkinlik analizinde nalmafenin avantajlı ve uygun bir tedavi olduğu ve toplum sağlığı açısından olumlu sonuçlar sağladığı vurgulanmıştır (175).

Alkol kullanımını azaltma için onay almış tek farmakolojik tedavi nalmefendir. Dolayısı ile tedavi hedefi ağır içiciliği azaltmak ise kullanılması gereken ilaç nalmefendir. Bununla beraber zarar azaltma stratejisinin önemi göz önünde bulundurularak daha önce yapılan çalışmalarda AKB’da onayı olan ya da olmayan diğer ilaç tedavilerinin ağır içicilik üzerine etkinliği araştırılmıştır. Söz konusu bu ilaç tedavilerinin ağır içiciliği azaltma üzerindeki etkileri ile ilgili veriler aşağıda derlenmiştir. Ancak bu tedavilerin zarar azaltma stratejisindeki etkinliğini değerlendirebilmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Naltrekson

Naltrekson ağır içiciliği azaltma ve kontrollü içme konusunda ayıklığı sürdürmekten daha fazla etkilidir (33). Yapılan bir meta-analizinde naltreksonla %38 daha az oranda ağır içiciliğe depreşme olduğu bildirilmiştir (14). Elli randomize kontrollü çalışmaya dayanarak naltreksonun ağır içicilik riskini (RR=00.83; %95 GA=0.76-0.90), içilen gün sayısını (ortalama fark [OF]=-3.89; %95 GA=-5.75–-2.04) ve kullanılan alkol miktarını (OF=-10.83; %95 GA=-19.69–-1.97) azalttığı bildirilmiştir (176). AKB’da ağır içiciliği azaltmada naltreksonun etki büyüklüğü orta düzeydedir (0.15-0.20) (85). Ağır içiciliğe depreşme söz konusu olduğunda naltreksonun olumlu yönde önemli bir etkisi olduğu ayrıca içilen gündeki içki sayısı ve ağır içiciliğin olduğu günlerin azalttığı saptanmıştır (18). Hastaların yoğun aşerme yaşadıkları durumda “gerektiğinde” naltrekson kullanmaları da azalmış alkol alımını sürdürmede etkili bulunmuştur (177-179).

Uzun salınımlı naltreksonla da ağır içilen gün sayısında 6 ay içinde azalma olmuştur (4). Düşük yoğunluklu psikoterapi ile birlikte uygulanan 380mg İM naltreksonun plaseboya göre ağır içicilikte %25 oranında azalma sağladığı, 190mg kullanıldığında ise anlamlı bir fark saptanmadığı bildirilmiştir (54).

Akamprosat

Akamprosat esas olarak ayıklığı sürdürmede etkiliyken yapılan bazı meta-analizler hastalarda ağır içiciliği de azalttığını ortaya koymuştur (18,180,181). Yakın zamanda 122 randomize kontrollü çalışma ve 1 kohort çalışması ile yapılan meta-analizin sonucunda da ilginç bir biçimde ağır içiciliği önlemede akamprosat ile naltrekson arasında fark saptanmamıştır (182).

Diğer Tedaviler

Baklofenin alkolün pozitif ödüllendirici etkisini azaltarak kişilerin daha düşük dozda alkol kullanmalarını sağlayabileceği öne sürülmektedir (183). Baklofenin ayıklığı sağlamada ve ayıklığı sağlayamayanlarda kullanılan alkol miktarını azaltmada etkili olduğunu gösteren küçük ölçekli bir çalışma mevcuttur (82). Antikonvülzanlar da ağır içicilikte ve ağır içilen gün sayısında azalmaktadır (91). Plasebo kontrollü bir çalışmada (184) ve yapılan meta-analizlerde topiramatın ağır içiciliği azalttığı görülmüştür (87,182). Ayrıca glutamat kainate reseptörünün GluK1 alt ünitesini kodlayan rs2832407 C alelinin homozigot olduğu ağır içicilerin topiramata daha iyi cevap verdiği bildirilmiştir (185). Gabapentinayıklık oranını arttırmakta ve ağır içiciliği azaltmaktadır (92). Gabapentin ve naltrekson kombinasyonuyla sadece naltreksonun karşılaştırıldığı bir çalışmada iki ilaç kombinasyonunu kullananlarda sadece naltrekson kullananlara ve plaseboya göre ağır içiciliğe kadar geçen sürenin daha uzun, ağır içilen gün sayısının ve içilen günlerdeki içki miktarının daha az olduğu, ayrıca gabapentinin uyku üzerinde olumlu etkisi olduğu bildirilmiştir (186). Küçük ölçekli bir çalışmada da aripiprazolün ağır içilen gün sayısını plaseboya göre anlamlı olarak azalttığı görülmüştür (116).

Kronik gidişi ve getirdiği yük göz önünde bulundurulduğunda AKB tedavisi oldukça önem arz etmektedir. Depreşmeyi önlemeye yönelik ilaç tedavileri kimi hastalarda fayda sağlarken kimilerinde yetersiz olmaktadır. Bu nedenle bir yandan yarar sağlayacak yeni tedavilerle ilgili çalışmalar devam ederken bir yandan da tedavinin kişiselleştirilmesi gündeme gelmekte, hangi ilacın hangi özellikteki hastalarda daha fazla yarar sağlayacağı anlaşılmaya çalışılmaktadır. Bu konudaki araştırmalar arttıkça hastalara kanıta dayalı daha yararlı tedaviler sunulabilecektir.

KAYNAKLAR

1.WHO, World Health Organisation. Global Status Report on Alcohol and Health 2014. http://www.who.int/substance_abuse/publications/global_alcohol_report/msb_gsr_2014_1.pdf?ua=1 Erişim: 23.11.15.

2.Rehm J, Shield KD. Alcohol consumption, alcohol dependence and attributable burden of disease in Europe. Centre for Addiction and Mental Health. 2012.

3.Crowly P. Long-term drug treatment of patients with alcohol dependence. Australian Prescriber 2015; 38:41-43.

4.Mann K. Pharmacotherapy of alcohol dependence: a review of the clinical data. CNS Drugs 2004; 18:485-504. [CrossRef]

5.Niciu MJ, Arias AJ. Targeted opioid receptor antagonists in the treatment of alcohol use disorders. CNS Drugs 2013; 27:777-787. [CrossRef]

6.Evren C. Nalmefene for Reduced-Risk Drinking: it is not Only Fancy Term For Harm Reduction. Dusunen Adam The Journal of Psychiatry and Neurological Sciences 2014; 27:275-280.

7.Mirijello A, Caputo F, Vassallo G, Rolland B, Tarli C, Gasbarrini A, Addolorato G. GABAB Agonists for the Treatment of Alcohol Use Disorder. Curr Pharm Des 2015; 21: 3367-72. [CrossRef]

8.Reynaud M. Baclofen SAGA: From myths to evidence. ECNP Berlin, 21 October 2014. http://www.ecnp.eu/presentationpdfs/7/S_23_04.pdf

9.Evren C. Alcohol craving, glutamate and acamprosate. Dusunen Adam The Journal of Psychiatry and Neurological Sciences 2012; 25:189-197.

10.Cano-Cebrian MJ, Zornoza-Sabina T, Guerri C, Polache A, Granero L. Acamprosate blocks the increase of dopamine extracellular levels in nucleus accumbens evoked by chemical stimulation of the ventral hippocampus. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003; 368:324-327.[CrossRef]

11.Mann K, Kiefer F, Spanagel R, Littleton J. Acamprosate: recent findings and future research directions. Alcohol Clin Exp Res 2008; 32:1105-1110. [CrossRef]

12.Rösner S, Hackl-Herrwerth A, Leucht S, Lehert P, Vecchi S, Soyka M. Acamprosate for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev 2010; 9:CD004332. [CrossRef]

13.Slattery J, Chick J, Cochrane M, Craig J, Godfrey C, Kohli H. Prevention of relapse in alcohol dependence. Health Technology Assessment Report 3. Glasgow: Health Technology Board for Scotland. 2003.

14.Bouza C, Angeles M, Mu-oz A, Amate JM. Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addiction 2004; 99:811-828. [CrossRef]

15.Kranzler HR, Van Kirk J. Efficacy of naltrexone and acamprosate for alcoholism treatment: a meta-analysis. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25:1335-1341. [CrossRef]

16.Mann K, Lehert P, Morgan MY. The efficacy of acamprosate in the maintenance of abstinence in alcohol-dependent individuals: results of a meta-analysis. Alcohol Clin Exp Res 2004; 28: 51-63. [CrossRef]

17.Maisel NC, Blodgett JC, Wilbourne PL, Humphreys K, Finney JW. Meta-analysis of naltrexone and acamprosate for treating alcohol use disorders: when are these medications most helpful? Addiction 2013; 108:275-293. [CrossRef]

18.NICE, National Institute for Health and Clinical Excellence. Alcohol dependence and harmful alcohol use. NICE clinical guideline 115. London: National Institute for Health and Clinical Excellence. 2011

19.Verheul R, Lehert P, Geerlings PJ, Koeter MW, van den Brink W. Predictors of acamprosate efficacy: results from a pooled analysis of seven European trials including 1485 alcohol-dependent patients. Psychopharmacology 2005; 178:167-173. [CrossRef]

20.Blednov YA, Harris RA. Metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) regulation of ethanol sedation, dependence and consumption: relationship to acamprosate actions. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11:775-793. [CrossRef]

21.Kiefer F, Witt SH, Frank J, Richter A, Treutlein J, Lemenager T, Nöthen MM, Cichon S, Batra A, Berner M, Wodarz N, Zimmermann US, Spanagel R, Wiedemann K, Smolka MN, Heinz A, Rietschel M, Mann K. Involvement of the atrial natriuretic peptide transcription factor GATA4 in alcohol dependence, relapse risk and treatment response to acamprosate. Pharmacogenomics J 2011; 11:368-374. [CrossRef]

22.Karpyak VM, Biernacka JM, Geske JR, Jenkins GD, Cunningham JM, Rüegg J, Kononenko O, Leontovich AA, Abulseoud OA, Hall-Flavin DK, Loukianova LL, Schneekloth TD, Skime MK, Frank J, Nöthen MM, Rietschel M, Kiefer F, Mann KF, Weinshilboum RM, Frye MA, Choi DS. Genetic markers associated with abstinence length in alcohol-dependent subjects treated with acamprosate. Transl Psychiatry 2014; 4:e462. [CrossRef]

23.Verheul R, van den Brink W, Geerlings P. A three-pathway psychobiological model of craving for alcohol. Alcohol Alcohol 1999; 34:197-222. [CrossRef]

24.Nam HW, Karpyak VM, Hinton DJ, Geske JR, Ho AM, Prieto ML, Biernacka JM, Frye MA, Weinshilboum RM, Choi DS. Elevated baseline serum glutamate as a pharmacometabolomic biomarker for acamprosate treatment outcome in alcohol-dependent subjects. Transl Psychiatry 2015; 5:e621. [CrossRef]

25.Lesch OM, Walter H. Subtypes of alcoholism and their role in therapy. Alcohol Alcohol Suppl 1996; 31:63-67. [CrossRef]

26.Kiefer F, Helwig H, Tarnaske T, Otte C, Jahn H, Wiedemann K. Pharmacological relapse prevention of alcoholism: clinical predictors of outcome. Eur Addict Res 2005; 11:83-91. [CrossRef]

27.AGDHA, Australian Government Department of Health and Ageing. Guidelines for the treatment of alcohol problems. http://www.drugsandalcohol.ie/20201/1/Gudelines_for_treatment_of_alcohol_problems.pdf. Erişim: Eylül 3, 2015.

28.SAMSHA, Substance Abuse and Mental Health Services Administration and National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. Medication for the Treatment of Alcohol Use Disorder: A Brief Guide. HHS Publication No. (SMA) 15-4907. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2015.

29.SAMSHA, Substance Abuse and Mental Health Service Administration. Incorporating Alcohol Pharmacotherapies Into Medical Practice. Treatment Improvement Protocol 49. HHS Publication No. (SMA) 12-4389. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration; 2009.

30.Borro P, Leone S, Testino G. Liver disease and hepatocellular carcinoma in alcoholics: the role of anticraving therapy. Curr Drug Targets 2015 (Baskıda).

31.Soyka M, Kranzler HR, Berglund M, Gorelick D, Hesselbrock V, Johnson BA, Möller HJ; WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Substance Use Disorders. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for biological treatment of substance use and related disorders, Part 1: Alcoholism. World J Biol Psychiatry 2008; 9:6-23. [CrossRef]

32.Witkiewitz K, Saville K, Hamreus K. Acamprosate for treatment of alcohol dependence: mechanisms, efficacy, and clinical utility. Ther Clin Risk Manag 2012; 8:45-53. [CrossRef]

33.Multidisciplinary Guideline Development GGZ [Dutch Mental Health Association]. Multidisciplinary Guideline, Alcohol Use Disorders. Trimbos Institute. 2009.

34.Lingford-Hughes AR, Welch S, Peters L, Nutt DJ. With Expert Reviewersgroup. BAP updated guidelines: evidence-based guidelines for the pharmacological management of substance abuse, harmful use, addiction and comorbidity: recommendations from BAP J Psychopharmacology 2012; 26: 899-952. [CrossRef]

35.Drobes DJ, Anton RF, Thomas SE, Voronin K. Effects of naltrexone and nalmefene on subjective response to alcohol among non-treatment-seeking alcoholics and social drinkers. Alcohol Clin Exp Res 2004; 28:1362-1370. [CrossRef]

36.Johnson BA. Update on neuropharmacological treatments for alcoholism: scientific basis and clinical findings. Biochem Pharmacol 2008; 75:34-56. [CrossRef]

37.Jarosz J, Miernik K, Wąchal M, Walczak J, Krumpl G. Naltrexone (50 mg) plus psychotherapy in alcohol-dependent patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Drug Alcohol Abuse. 2013;39:144-160. [CrossRef]

38.Jaffe AJ, Rounsaville B, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, O’Malley SS. Naltrexone, relapse prevention, and supportive therapy with alcoholics: an analysis of patient treatment matching. J Consult Clin Psychol 1996; 64:1044-1053. [CrossRef]

39.O’Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: a controlled study. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:881-887. [CrossRef]

40.Volpicelli JR, Clay KL, Watson NT, O’Brien CP. Naltrexone in the treatment of alcoholism: predicting response to naltrexone. J Clin Psychiatry 1995; 56(Suppl.7):39-44.

41.Monterosso JR, Flannery BA, Pettinati HM, Oslin DW, Rukstalis M, O’Brien CP, Volpicelli JR. Predicting treatment response to naltrexone: the influence of craving and family history. Am J Addict 2001; 10:258-268. [CrossRef]

42.Rubio G, Ponce G, Rodriguez-Jiménez R, Jiménez-Arriero MA, Hoenicka J, Palomo T. Clinical predictors of response to naltrexone in alcoholic patients: who benefits most from treatment with naltrexone? Alcohol Alcohol 2005; 40:227-233. [CrossRef]

43.Krishnan-Sarin S, Krystal JH, Shi J, Pittman B, O’Malley SS. Family history of alcoholism influences naltrexone-induced reduction in alcohol drinking. Biol Psychiatry 2007; 62:694-697. [CrossRef]

44.Davidson D, Wirtz PW, Gulliver SB, Longabaugh R. Naltrexone’s suppressant effects on drinking are limited to the first 3 months of treatment. Psychopharmacology (Berl) 2007; 194:1-10. [CrossRef]

45.Anton RF, Oroszi G, O’Malley S, Couper D, Swift R, Pettinati H, Goldman D. An evaluation of mμ-opioid receptor (OPRM1) as a predictor of naltrexone response in the treatment of alcohol dependence: results from the Combined Pharmacotherapies and Behavioral Interventions for Alcohol Dependence (COMBINE) study. Arch Gen Psychiatry 2008; 65:135-144. [CrossRef]

46.Berrettini W. Opioid pharmacogenetics of alcohol addiction. Cold Spring Harb Perspect Med 2013; 3. [CrossRef]

47.Bogenschutz MP, Scott Tonigan J, Pettinati HM. Effects of alcoholism typology on response to naltrexone in the COMBINE study. Alcohol Clin Exp Res 2009; 33:10-18. [CrossRef]

48.Kiefer F, Jiménez-Arriero MA, Klein O, Diehl A, Rubio G. Cloninger’s typology and treatment outcome in alcohol-dependent subjects during pharmacotherapy with naltrexone. Addict Biol 2008; 13:124-129. [CrossRef]

49.Fishman MJ, Mee-Lee D, Shulman GD, Kolodner G, Wilford BB, eds. ASAM Patient Placement Criteria: Supplement on Pharmacotherapies for Alcohol Use Disorders. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 2010.

50.Swift RM, Aston ER. Pharmacotherapy for alcohol use disorder: current and emerging therapies. Harv Rev Psychiatry 2015; 23:122-133.[CrossRef]

51.Lee JD, Grossman E, Huben L, Manseau M, McNeely J, Rotrosen J, Stevens D, Gourevitch MN. Extended-release naltrexone plus medical management alcohol treatment in primary care: findings at 15 months. J Subst Abuse Treat 2012; 43:458-462. [CrossRef]

52.Bryson WC, McConnell J, Korthuis PT, McCarty D. Extended-release naltrexone for alcohol dependence: persistence and healthcare costs and utilization. Am J Manag Care 2011; 17(Suppl.8):222-234.

53.Kranzler HR, Wesson DR, Billot L. Naltrexone depot for treatment of alcohol dependence: a multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trial. Alcohol Clin Exp Res 2004; 28:1051-9. [CrossRef]

54.Garbutt JC, Kranzler HR, O’Malley SS, Gastfriend DR, Pettinati HM, Silverman BL, Loewy JW, Ehrich EW, Vivitrex Study Group. Efficacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 293:1617-1625. [CrossRef]

55.Kiefer F, Jahn H, Tarnaske T, Helwig H, Briken P, Holzbach R, Kämpf P, Stracke R, Baehr M, Naber D, Wiedemann K. Comparing and combining naltrexon and acamprosate in relapse prevention of alcoholism: a double-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:92-99. [CrossRef]

56.Kiefer F, Wiedeman K. Combined therapy: what does acamprosate and naltrexon combination tell us? Alcohol Alcohol 2004; 39:542-547.[CrossRef]

57.Krampe H, Ehrenreich H. Supervised disulfiram as adjunct to psychotherapy in alcoholism treatment. Curr Pharm Des 2010; 16:2076-2090.[CrossRef]

58.Caputo F, Vignoli T, Grignaschi A, Cibin M, Addolorato G, Bernardi M. Pharmacological management of alcohol dependence: from mono-therapy to pharmacogenetics and beyond. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24:181-191. [CrossRef]

59.De Sousa A, De Sousa A. A one-year pragmatic trial of naltrexone vs disulfiram in the treatment of alcohol dependence. Alcohol Alcohol 2004; 39:528-531. [CrossRef]

60.de Sousa A, de Sousa A. An open randomized study comparing disülfiram and acamprosate in the treatment of alcohol dependence. Alcohol Alcohol 2005; 40:545-548. [CrossRef]

61.De Sousa AA, De Sousa J, Kapoor H. An open randomized trial comparing disulfiram and topiramate in the treatment of alcohol dependence. J Subst Abuse Treat 2008; 34:460-463. [CrossRef]

62.Laaksonen E, Koski-Jännes A, Salaspuro M, Ahtinen H, Alho H. A randomized, multicentre, open-label, comparative trial of disulfiram, naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence. Alcohol Alcohol 2008; 43:53-61. [CrossRef]

63.Brewer C, Meyers RJ, Johnsen J. Does disulfiram help to prevent relapse in alcohol abuse? CNS Drugs 2000; 14:329-341. [CrossRef]

64.Jørgensen CH, Pedersen B, Tønnesen H. The efficacy of disulfiram for the treatment of alcohol use disorder. Alcohol Clin Exp Res 2011; 35:1749-1758. [CrossRef]

65.European Federation of addiction Societies (EUFAS). Good Practise Recommendation. Alcohol misuse: screening, diagnosis and treatment According to the “Clinical practice recommendations” method, 2015.

66.Besson J, Aeby F, Kasas A, Lehert P, Potgieter A. Combined efficacy of acamprosate and disulfiram in the treatment of alcoholism: a controlled study. Alcohol Clin Exp Res 1998; 22:573-579. [CrossRef]

67.Petrakis IL, Poling J, Levinson C, Nich C, Carroll K, Rounsaville B; VA New England VISN I MIRECC Study Group. Naltrexone and disulfiram in patients with alcohol dependence and comorbid psychiatric disorders. Biol Psychiatry 2005; 57:1128-1137. [CrossRef]

68.Petrakis IL, Nich C, Ralevski E. Psychotic spectrum disorders and alcohol abuse: a review of pharmacotherapeutic strategies and a report on the effectiveness of naltrexone and disulfiram. Schizophr Bull 2006; 32:644-654. [CrossRef]

69.Petrakis IL, Poling J, Levinson C, Nich C, Carroll K, Ralevski E, Rounsaville B. Naltrexone and disulfiram in patients with alcohol dependence and comorbid post-traumatic stress disorder. Biol Psychiatry 2006; 60:777-783. [CrossRef]

70.Chick J. Safety issues concerning the use of disulfiram in treating alcohol dependence. Drug Saf 1999; 20:427-435. [CrossRef]

71.National Board of Health, Danish Center for Evaluation and Health Technology Assessment. Treatment of alcohol dependence – a Health Technology Assessment Copenhagen: National Board of Health, Danish Center for Evaluation and Health Technology Assessment, 2006; 8(2).

72.Antabuse (disulfiram) prescription drug label. U.S. National Library of Medicine Web site. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=f0ca0e1f-9641-48d5-9367-e5d1069e8680. Published August 2014. Erişim Eylül 2, 2015.

73.Keating GM. Sodium oxybate: a review of its use in alcohol withdrawal syndrome and in the maintenance of abstinence in alcohol dependence. Clin Drug Investig 2014; 34:63-80. [CrossRef]

74.Addolorato G, Castelli E, Stefanini GF, Casella G, Caputo F, Marsigli L, Bernardi M, Gasbarrini G. An open multicentric study evaluating 4-hydroxybutyric acid sodium salt in the medium-term treatment of 179 alcohol dependent subjects. Alcohol Alcohol 1996; 31:341-345.[CrossRef]

75.Addolorato G, Cibin M, Caputo F, Capristo E, Gessa GL, Stefanini GF, Gasbarrini G. Gamma-hydroxybutyric acid in the treatment of alcoholism: dosage fractioning utility in non-responder alcoholic patients. Drug Alcohol Depend 1998; 53:7-10. [CrossRef]

76.Maremmani AG, Pani PP, Rovai L, Pacini M, Dell’Osso L, Maremmani I. Long-term γ-hydroxybutyric acid (GHB) and disulfiram combination therapy in GHB treatment-resistant chronic alcoholics. Int J Environ Res Public Health 2011; 8:2816-2827. [CrossRef]

77.Skala K, Caputo F, Mirijello A, Vassallo G, Antonelli M, Ferrulli A, Walter H, Lesch O, Addolorato G. Sodium oxybate in the treatment of alcohol dependence: from the alcohol withdrawal syndrome to the alcohol relapse prevention. Expert Opin Pharmacother 2014; 15:245-257.[CrossRef]

78.Addolorato G, Caputo F, Capristo E, Stefanini GF, Gasbarrini G. Gamma-hydroxybutyric acid efficacy, potential abuse, and dependence in the treatment of alcohol addiction. Alcohol 2000; 20:217-222. [CrossRef]

79.Soyka M, Lieb M. Recent developments in pharmacotherapy of alcoholism. Pharmacopsychiatry 2015; 48:123-135. [CrossRef]

80.Brennan JL, Leung JG, Gagliardi JP, Rivelli SK, Muzyk AJ. Clinical effectiveness of baclofen for the treatment of alcohol dependence: a review. Clin Pharmacol 2013; 5:99-107.

81.Addolorato G, Leggio L. Safety and efficacy of baclofen in the treatment of alcohol-dependent patients. Curr Pharm Des 2010; 16:2113-2117. [CrossRef]

82.Addolorato G, Caputo F, Capristo E, Domenicali M, Bernardi M, Janiri L, Agabio R, Colombo G, Gessa GL, Gasbarrini G. Baclofen efficacy in reducing alcohol craving and intake: a preliminary double-blind randomized controlled study. Alcohol Alcohol 2002; 37:504-508.[CrossRef]

83.Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Vonghia L, Mirijello A, Abenavoli L, D’Angelo C, Caputo F, Zambon A, Haber PS, Gasbarrini G. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study. Lancet 2007; 370:1915-1922. [CrossRef]

84.Morley KC, Baillie A, Leung S, Addolorato G, Leggio L, Haber PS. Baclofen for the treatment of alcohol dependence and possible role of comorbid anxiety. Alcohol Alcohol 2014; Sep 21. (Basımda)

85.Garbutt JC, Kampov-Polevoy AB, Gallop R, Kalka-Juhl L, Flannery BA. Efficacy and safety of baclofen for alcohol dependence: a randomized, double-blind, placebo- controlled trial. Alcohol Clin Exp Res 2010; 34:1849-1857. [CrossRef]

86.Johnson BA, Ait-Daoud N, Akhtar FZ, Ma JZ. Oral topiramate reduces the consequences of drinking and improves the quality of life of alcohol-dependent individuals: a randomized controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:905-912. [CrossRef]

87.Blodgett JC, Del Re AC, Maisel NC, Finney JW. A meta-analysis of topiramate’s effects for individuals with alcohol use disorders. Alcohol Clin Exp Res 2014; 38:1481-1488. [CrossRef]

88.Miranda R Jr, MacKillop J, Treloar H, Blanchard A, Tidey JW, Swift RM, Chun T, Rohsenow DJ, Monti PM. Biobehavioral mechanisms of topiramate’s effects on alcohol use: an investigation pairing laboratory and ecological momentary assessments. Addict Biol 2014. [CrossRef]

89.Likhitsathian S, Uttawichai K, Booncharoen H, Wittayanookulluk A, Angkurawaranon C, Srisurapanont M. Topiramate treatment for alcoholic outpatients recently receiving residential treatment programs: a 12-week, randomized, placebo-controlled trial. Drug Alcohol Depend 2013; 133:440-446. [CrossRef]

90.Myrick H, Malcolm R, Randall PK, Boyle E, Anton RF, Becker HC, Randall CL. A double-blind trial of gabapentin versus lorazepam in the treatment of alcohol withdrawal. Alcohol Clin Exp Res 2009; 33:1582-1588. [CrossRef]

91.Pani PP, Trogu E, Pacini M, Maremmani I. Anticonvulsants for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev 2014; 2:CD008544.[CrossRef]

92.Mason BJ, Quello S, Goodell V, Shadan F, Kyle M, Begovic A. Gabapentin treatment for alcohol dependence: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2014; 174:70-77. [CrossRef]

93.Mueller TI, Stout RL, Rudden S, Brown RA, Gordon A, Solomon DA, Recupero PR. A double-blind, placebo-controlled pilot study of carbamazepine for the treatment of alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 1997; 21:86-92. [CrossRef]

94.Malcolm R, Myrick H, Roberts J, Wang W, Anton RF, Ballenger JC. The effects of carbamazepine and lorazepam on single versus multiple previous alcohol withdrawals in an outpatient randomized trial. J Gen Intern Med 2002; 17:349-355. [CrossRef]

95.Brady KT, Myrick H, Henderson S, Coffey SF. The use of divalproex in alcohol relapse prevention: a pilot study. Drug Alcohol Depend 2002; 67:323-330. [CrossRef]

96.Longo LP, Campbell T, Hubatch S. Divalproex sodium (Depakote) for alcohol withdrawal and relapse prevention. J Addict Dis 2002; 21:55-64. [CrossRef]

97.Salloum IM, Cornelius JR, Daley DC, Kirisci L, Himmelhoch JM, Thase ME. Efficacy of valproate maintenance in patients with bipolar disorder and alcoholism: a double-blind placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:37-45. [CrossRef]

98.Martinotti G, Di Nicola M, Romanelli R, Andreoli S, Pozzi G, Moroni N, Janiri L. High and low dosage oxcarbazepine versus naltrexone for the prevention of relapse in alcohol-dependent patients. Hum Psychopharmacol 2007; 22:149-156. [CrossRef]

99.Martinotti G, Di Nicola M, Tedeschi D, Callea A, Di Giannantonio M, Janiri L; Craving Study Group. Craving Typology Questionnaire (CTQ): a scale for alcohol craving in normal controls and alcoholics. Compr Psychiatry. 2013; 54:925-932. [CrossRef]

100.Fucito LM, Toll BA, Wu R, Romano DM, Tek E, O’Malley SS. A preliminary investigation of varenicline for heavy drinking smokers. Psychopharmacology (Berl) 2011; 215:655-663. [CrossRef]

101.Childs E, Roche DJ, King AC, de Wit H. Varenicline potentiates alcohol-induced negative subjective responses and offsets impaired eye movements. Alcohol Clin Exp Res 2012; 36:906-914. [CrossRef]

102.Meszaros ZS, Abdul-Malak Y, Dimmock JA, Wang D, Ajagbe TO, Batki SL. Varenicline treatment of concurrent alcohol and nicotine dependence in schizophrenia: a randomized, placebo-controlled pilot trial. J Clin Psychopharmacol 2013; 33:243-247. [CrossRef]

103.Erwin BL, Slaton RM. Varenicline in the treatment of alcohol use disorders. Ann Pharmacother 2014; 48:1445-1455. [CrossRef]

104.Mitchell JM, Teague CH, Kayser AS, Bartlett SE, Fields HL. Varenicline decreases alcohol consumption in heavy-drinking smokers. Psychopharmacology (Berl) 2012; 223:299-306. [CrossRef]

105.Litten RZ, Ryan ML, Fertig JB, Falk DE, Johnson B, Dunn KE, Green AI, Pettinati HM, Ciraulo DA, Sarid-Segal O, Kampman K, Brunette MF, Strain EC, Tiouririne NA, Ransom J, Scott C, Stout R; NCIG (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Clinical Investigations Group) Study Group. A double-blind, placebo-controlled trial assessing the efficacy of varenicline tartrate for alcohol dependence. J Addict Med 2013; 7:277-286. [CrossRef]

106.McKee SA, Harrison EL, O’Malley SS, Krishnan-Sarin S, Shi J, Tetrault JM, Picciotto MR, Petrakis IL, Estevez N, Balchunas E. Varenicline reduces alcohol self-administration in heavy-drinking smokers. Biol Psychiatry 2009; 66:185-190. [CrossRef]

107.Plebani JG, Lynch KG, Rennert L, Pettinati HM, O’Brien CP, Kampman KM. Results from a pilot clinical trial of varenicline for the treatment of alcohol dependence. Drug Alcohol Depend 2013; 133:754-758. [CrossRef]

108.Johnson BA, Roache JD, Javors MA, DiClemente CC, Cloninger CR, Prihoda TJ, Bordnick PS, Ait-Daoud N, Hensler J. Ondansetron for reduction of drinking among biologically predisposed alcoholic patients: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 284:963-971. [CrossRef]

109.Johnson BA, Seneviratne C, Wang XQ, Ait-Daoud N, Li MD. Determination of genotype combinations that can predict the outcome of the treatment of alcohol dependence using the 5-HT(3) antagonist ondansetron. Am J Psychiatry 2013; 170:1020-1031. [CrossRef]

110.Kenna GA, Zywiak WH, Swift RM, McGeary JE, Clifford JS, Shoaff JR, Fricchione S, Brickley M, Beaucage K, Haass-Koffler CL, Leggio L. Ondansetron and sertraline may interact with 5-HTTLPR and DRD4 polymorphisms to reduce drinking in non-treatment seeking alcohol-dependent women: exploratory findings. Alcohol 2014; 48:515-522. [CrossRef]

111.Modell JG, Mountz JM, Glaser FB, Lee JY. Effect of haloperidol on measures of craving and impaired control in alcoholic subjects. Alcohol Clin Exp Res 1993; 17:234-240. [CrossRef]

112.Haass-Koffler CL, Leggio L, Kenna GA. Pharmacological approaches to reducing craving in patients with alcohol use disorders. CNS Drugs 2014; 28:343-360. [CrossRef]

113.Martinotti G, Di Nicola M, Janiri L. Efficacy and safety of aripiprazole in alcohol dependence. Am J Drug Alcohol Abuse 2007; 33:393-401. [CrossRef]

114.Martinotti G, Di Nicola M, Di Giannantonio M, Janiri L. Aripiprazole in the treatment of patients with alcohol dependence: a double-blind, comparison trial vs. naltrexone. J Psychopharmacol 2009; 23:123-129. [CrossRef]

115.Anton RF, Kranzler H, Breder C, Marcus RN, Carson WH, Han J. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of aripiprazole for the treatment of alcohol dependence. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:5-12. [CrossRef]

116.Myrick H, Li X, Randall PK, Henderson S, Voronin K, Anton RF. The effect of aripiprazole on cue-induced brain activation and drinking parameters in alcoholics. J Clin Psychopharmacol 2010; 30:365-372. [CrossRef]

117.Monnelly EP, Ciraulo DA, Knapp C, LoCastro J, Sepulveda I. Quetiapine for treatment of alcohol dependence. J Clin Psychopharmacol. 2004; 24:532-535. [CrossRef]

118.Martinotti G, Andreoli S, Di Nicola M, Di Giannantonio M, Sarchiapone M, Janiri L. Quetiapine decreases alcohol consumption, craving, and psychiatric symptoms in dually diagnosed alcoholics. Hum Psychopharmacol 2008; 23:417-424. [CrossRef]

119.Kampman KM, Pettinati HM, Lynch KG, Whittingham T, Macfadden W, Dackis C, Tirado C, Oslin DW, Sparkman T, O’Brien CP. A double-blind, placebo-controlled pilot trial of quetiapine for the treatment of type A and Type B alcoholism. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:344-351. [CrossRef]

120.Litten RZ, Fertig JB, Falk DE, Ryan ML, Mattson ME, Collins JF, Murtaugh C, Ciraulo D, Green AI, Johnson B, Pettinati H, Swift R, Afshar M, Brunette MF, Tiouririne NA, Kampman K, Stout R; NCIG 001 Study Group. A double-blind, placebo-controlled trial to assess the efficacy of quetiapine fumarate XR in very heavy-drinking alcohol-dependent patients. Alcohol Clin Exp Res 2012; 36:406-416. [CrossRef]

121.Hutchison KE, Swift R, Rohsenow DJ, Monti PM, Davidson D, Almeida A. Olanzapine reduces urge to drink after drinking cues and a priming dose of alcohol. Psychopharmacology (Berl) 2001; 155:27-34. [CrossRef]

122.Littlewood RA, Claus ED, Arenella P, Bogenschutz M, Karoly H, Ewing SW, Bryan AD, Hutchison KE. Dose specific effects of olanzapine in the treatment of alcohol dependence. Psychopharmacology (Berl) 2015; 232:1261-1268. [CrossRef]

123.Hutchison KE, Ray L, Sandman E, Rutter MC, Peters A, Davidson D, Swift R.The effect of olanzapine on craving and alcohol consumption. Neuropsychopharmacology 2006; 31:1310-1317.

124.Naranjo CA, Bremner KE. Clinical pharmacology of serotonin-altering medications for decreasing alcohol consumption. Alcohol Alcohol Suppl 1993; 2:221-229.

125.Kranzler HR, Feinn R, Armeli S, Tennen H. Comparison of alcoholism subtypes as moderators of the response to sertraline treatment. Alcohol Clin Exp Res 2012; 36:509-516. [CrossRef]

126.Kabel DI, Petty F. A placebo-controlled, double-blind study of fluoxetine in severe alcohol dependence: adjunctive pharmacotherapy during and after inpatient treatment. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20:780-784. [CrossRef]

127.Pettinati HM, Volpicelli JR, Kranzler HR, Luck G, Rukstalis MR, Cnaan A. Sertraline treatment for alcohol dependence: interactive effects of medication and alcoholic subtype. Alcohol Clin Exp Res 2000; 24:1041-1049. [CrossRef]

128.Chick J, Aschauer H, Hornik K, Investigators’ Group. Efficacy of fluvoxamine in preventing relapse in alcohol dependence: a one-year, double-blind, placebo controlled multicentre study with analysis by typology. Drug Alcohol Depend 2004; 74:61-70. [CrossRef]

129.Keung WM. Anti-dipsotropic isoflavones: the potential therapeutic agents for alcohol dependence. Med Res Rev 2003; 23: 669-696.[CrossRef]

130.Penetar DM, Maclean RR, McNeil JF, Lukas SE. Kudzu extract treatment does not increase the intoxicating effects of acute alcohol in human volunteers. Alcohol Clin Exp Res 2011; 35:726-734. [CrossRef]

131.Lukas SE, Penetar D, Su Z, Geaghan T, Maywalt M, Tracy M, Rodolico J, Palmer C, Ma Z, Lee DY. A standardized kudzu extract (NPI-031) reduces alcohol consumption in non-treatmentseeking male heavy drinkers. Psychopharmacology (Berl) 2013; 226:65-73. [CrossRef]

132.Lukas SE, Penetar D, Berko J, Vicens L, Palmer C, Mallya G, Macklin EA, Lee DY. An extract of the Chinese herbal root kudzu reduces alcohol drinking by heavy drinkers in a naturalistic setting. Alcohol Clin Exp Res 2005; 29:756-762. [CrossRef]

133.Penetar DM, Toto LH, Farmer SL, Lee DY, Ma Z, Liu Y, Lukas SE. The isoflavone puerarin reduces alcohol intake in heavy drinkers: a pilot study. Drug Alcohol Depend 2012; 126:251-6. [CrossRef]

134.Zorrilla EP, Heilig M, de Wit H, Shaham Y. Behavioral, biological, and chemical perspectives on targeting CRF(1) receptor antagonists to treat alcoholism. Drug Alcohol Depend 2013; 128:175-186. [CrossRef]

135.Simms JA, Haass-Koffler CL, Bito-Onon J, Li R, Bartlett SE. Mifepristone in the central nucleus of the amygdala reduces yohimbine stress-induced reinstatement of ethanol-seeking. Neuropsychopharmacology 2012; 37:906-918. [CrossRef]

136.Irwig MS. Decreased alcohol consumption among former male users of finasteride with persistent sexual side effects: a preliminary report. Alcohol Clin Exp Res 2013; 37:1823-1826. [CrossRef]

137.Vendruscolo LF, Estey D, Goodell V, Macshane LG, Logrip ML, Schlosburg JE, McGinn MA, Zamora-Martinez ER, Belanoff JK, Hunt HJ, Sanna PP, George O,Koob GF, Edwards S, Mason BJ. Glucocorticoid receptor antagonism decreases alcohol seeking in alcohol-dependentindividuals. J Clin Invest 2015; 125:3193-3197. [CrossRef]

138.Simpson TL, Saxon AJ, Meredith CW, Malte CA, McBride B, Ferguson LC, Gross CA, Hart KL, Raskind M. A pilot trial of the alpha-1 adrenergic antagonist, prazosin, for alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 2009; 33:255-263. [CrossRef]

139.Fox HC, Anderson GM, Tuit K, Hansen J, Kimmerling A, Siedlarz KM, Morgan PT, Sinha R. Prazosin effects on stress- and cue-induced craving and stress response in alcohol-dependent individuals: preliminary findings. Alcohol Clin Exp Res 2012; 36:351-360. [CrossRef]

140.Simpson TL, Malte CA, Dietel B, Tell D, Pocock I, Lyons R, Varon D, Raskind M, Saxon AJ. A pilot trial of prazosin, an alpha-1 adrenergic antagonist, for comorbid alcohol dependence and posttraumatic stress disorder. Alcohol Clin Exp Res 2015; 39:808-817. [CrossRef]

141.Sofuoglu M, Rosenheck R, Petrakis I. Pharmacological treatment of comorbid PTSD and substance use disorder: recent progress. Addict Behav 2014; 39:428-433. [CrossRef]

142.Pellegrini-Giampietro DE, Moroni F, Pistelli A, Palmerani B, Zorn AM, Peruzzi S, Caramelli L, Botti P, Valenza T, Antonini M. Pyrrolidone carboxylic acid in acute and chronic alcoholism. Preclinical and clinical studies. Recenti Prog Med 1989; 80:160-164.

143.Leggio L, Kenna GA, Ferrulli A, Zywiak WH, Caputo F, Swift RM, Addolorato G. Preliminary findings on the use of metadoxine for the treatment of alcohol dependence and alcoholic liver disease. Hum Psychopharmacol 2011; 26:554-559. [CrossRef]

144.Guerrini I, Gentili C, Nelli G, Guazzelli M. A follow up study on the efficacy of metadoxine in the treatment of alcohol dependence. Subst Abuse Treat Prev Policy 2006; 1:35. [CrossRef]

145.Maccioni P, Colombo G, Carai MA. Blockade of the cannabinoid CB1 receptor and alcohol dependence: preclinical evidence and preliminary clinical data. CNS Neurol Disord Drug Targets 2010; 9:55-59. [CrossRef]

146.Soyka M, Koller G, Schmidt P, Lesch OM, Leweke M, Fehr C, Gann H, Mann KF; ACTOL Study Investigators. Cannabinoid receptor 1 blocker rimonabant (SR 141716) for treatment of alcohol dependence: results from a placebo-controlled, double-blind trial. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:317-324. [CrossRef]

147.George DT, Herion DW, Jones CL, Phillips MJ, Hersh J, Hill D, Heilig M, Ramchandani VA, Geyer C, Spero DE, Singley ED, O’Malley SS, Bishai R, Rawlings RR, Kunos G. Rimonabant (SR141716) has no effect on alcohol self-administration or endocrine measures in nontreatment-seeking heavy alcohol drinkers. Psychopharmacology (Berl) 2010; 208:37-44. [CrossRef]

148.Evans SM, Levin FR, Brooks DJ, Garawi F. A pilot doubleblind treatment trial of memantine for alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31:775-782. [CrossRef]

149.Muhonen LH, Lönnqvist J, Juva K, Alho H. Double-blind, randomized comparison of memantine and escitalopram for the treatment of major depressive disorder comorbid with alcohol dependence. J Clin Psychiatry 2008; 69:392-399. [CrossRef]

150.Krishnan-Sarin S, O’Malley SS, Franco N, Cavallo DA, Morean M, Shi J, Pittman B, Krystal JH. N-methyl-D-aspartate receptor antagonism has differential effects on alcohol craving and drinking in heavy drinkers. Alcohol Clin Exp Res 2015; 39:300-307. [CrossRef]

151.Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Nesci A, Miceli A, Malandrino N, Capristo E, Canestrelli B, Monteleone P, Kenna GA, Swift RM, Addolorato G. Ghrelin system in alcohol-dependent subjects: role of plasma ghrelin levels in alcohol drinking and craving. Addict Biol 2012; 17:452-464. [CrossRef]

152.Rehm J, Mathers C, Popova S, Thavorncharoensap M, Teerawattananon Y, Patra J. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 2009; 373:2223-2233. [CrossRef]

153.Adamson SJ, Heather N, Morton V, Raistrick D, UKATT Research Team. Initial preference for drinking goal in the treatment of alcohol problems: II. Treatment outcomes. Alcohol Alcohol 2010; 45:136-142. [CrossRef]

154.Kohn R, Saxena S, Levav I, Saraceno B. The treatment gap in mental health care. Bull World Health Organ 2004; 82:858-866.

155.Dawson DA, Grant BF, Stinson FS, Chou PS, Huang B, Ruan WJ. Recovery from DSM-IV alcohol dependence: United States, 2001–2002. Addiction 2005; 100:281-292. [CrossRef]

156.Luquiens A, Reynaud M, Aubin HJ. Is controlled drinking an acceptable goal in the treatment of alcohol dependence? A survey of French alcohol specialists. Alcohol Alcohol 2011; 46:586-591. [CrossRef]

157.Gastfriend DR, Garbutt JC, Pettinati HM, Forman RF. Reduction in heavy drinking as a treatment outcome in alcohol dependence. J Subst Abuse Treat 2007; 33:71-80. [CrossRef]

158.WH0, Alcohol Consumptıon: Levels And Patterns, Turkey, 2014. http://www.who.int/substance_abuse/publications/global_alcohol_report/profiles/tur.pdf?ua=1

159.NIAAA, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. Helping Patients Who Drink Too Much: A Clinician’s Guide, Updated 2005 Edition. (NIH Publication No. 07-3769.) Bethesda, MD: National Institutes of Health; 2007.

160.NICE, National Institute for Health and Clinical Excellence. Nalmefene for reducing alcohol consumption in people with alcohol dependence. NICE technology appraisal guidance 325. Published: 26 November 2014. https://www.nice.org.uk/guidance/ta325/resources/nalmefene-for-reducing-alcohol-consumption-in-people-with-alcohol-dependence-82602488589253. Erişim: Eylül 3, 2015.

161.CDC, Centers for Disease Control and Prevention. Alcohol use and your health. http://www.cdc.gov/alcohol/pdfs/alcoholyourhealth.pdf Erişim: Eylül 3, 2015.

162.Luquiens A, Aubin HJ. Patient preferences and perspectives regarding reducing alcohol consumption: role of nalmefene. Patient Prefer Adherence 2014; 8:1347-1352.

163.Osborn MD, Lowery JJ, Skorput AG, Giuvelis D, Bilsky EJ. In vivo characterization of the opioid antagonist nalmefene in mice. Life Sci 2010; 86: 624-630. [CrossRef]

164.Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B, Mantero-Atienza E. A double-blind, placebo-controlled pilot study to evaluate the efficacy and safety of oral nalmefene HCl for alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 1994;18:1162-1167. [CrossRef]

165.Mason BJ, Salvato FR, Williams LD, Ritvo EC, Cutler RB. A double-blind, placebo-controlled study of oral nalmefene for alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1999; 56:719-724. [CrossRef]

166.Karhuvaara S, Simojoki K, Virta A, Rosberg M, Löyttyniemi E, Nurminen T, Kallio A, Mäkelä R. Targeted nalmefene with simple medical management in the treatment of heavy drinkers: a randomized double-blind placebo-controlled multicenter study. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31:1179-1187. [CrossRef]

167.Anton RF, Pettinati H, Zweben A, Kranzler HR, Johnson B, Bohn MJ, McCaul ME, Anthenelli R, Salloum I, Galloway G, Garbutt J, Swift R, Gastfriend D, Kallio A, Karhuvaara S. A multi-site dose ranging study of nalmefene in the treatment of alcohol dependence. J Clin Psychopharmacol 2004; 24:421-428. [CrossRef]

168.Mann K, Bladström A, Torup L, Gual A, van den Brink W. Extending the treatment options in alcohol dependence: a randomized controlled study of as-needed nalmefene. Biol Psychiatry 2013; 73:706-713. [CrossRef]

169.Gual A, He Y, Torup L, van den Brink W, Mann K; ESENSE 2 Study Group. A randomised, double-blind, placebo-controlled, efficacy study of nalmefene, as-needed use, in patients with alcohol dependence. Eur Neuropsychopharmacol 2013; 23:1432-1442. [CrossRef]

170.van den Brink W, Sørensen P, Torup L, Mann K, Gual A; SENSE Study Group. Long-term efficacy, tolerability and safety of nalmefene as-needed in patients with alcohol dependence: a 1-year, randomised controlled study. J Psychopharmacol. 2014; 28:733-744. [CrossRef]

171.van den Brink W, Aubin HJ, Bladström A, Torup L, Gual A, Mann K. Efficacy of as-needed nalmefene in alcohol-dependent patients with at least a high drinking risk level: results from a subgroup analysis of two randomized controlled 6-month studies. Alcohol Alcohol 2013; 48:570-578. [CrossRef]

172.Ingman K, Hagelberg N, Aalto S, Någren K, Juhakoski A, Karhuvaara S, Kallio A, Oikonen V, Hietala J, Scheinin H. Prolonged central mu-opioid receptor occupancy after single and repeated nalmefene dosing. Neuropsychopharmacology 2005; 30:2245-2253. [CrossRef]

173.van den Brink W, Strang J, Gual A, Sørensen P, Jensen TJ, Mann K. Safety and tolerability of as-needed nalmefene in the treatment of alcohol dependence: results from the Phase III clinical programme. Expert Opin Drug Saf 2015; 14:495-504. [CrossRef]

174.Stevenson M, Pandor A, Stevens JW, Rawdin A, Rice P, Thompson J, Morgan MY. Nalmefene for reducing alcohol consumption in people with alcohol dependence: an evidence review group perspective of a NICE single technology appraisal. Pharmacoeconomics 2015; 33:833-47. [CrossRef]

175.Laramée P, Brodtkorb TH, Rahhali N, Knight C, Barbosa C, François C, Toumi M, Daeppen JB, Rehm J. The cost-effectiveness and public health benefit of nalmefene added to psychosocial support for the reduction of alcohol consumption in alcohol-dependent patients with high/very high drinking risk levels: a Markov model. BMJ Open 2014; 4:e005376.

176.Rosner S, Hackl-Herrwerth A, Leucht S, Vecchi S, Srisurapanont M, Soyka M. Opioid antagonists for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev 2010; (12):CD001867. [CrossRef]

177.Heinala P, Alho H, Kiianmaa K, Lonnqvist J, Kuoppasalmi K, Sinclair JD. Targeted use of naltrexone without prior detoxification in the treatment of alcohol dependence: a factorial double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 2001; 21:287-292. [CrossRef]

178.Kranzler HR, Tennen H, Penta C, Bohn MJ. Targeted naltrexone treatment of early problem drinkers. Addict Behav 1997; 22:431-436.[CrossRef]

179.Kranzler HR, Tennen H, Armeli S, Chan G, Covault J, Arias A, Oncken C.Targeted naltrexone for problem drinkers. J Clin Psychopharmacol 2009; 29:350-357. [CrossRef]

180.Chick J, Lehert P, Landron F; Plinius Maior Society. Does acamprosate improve reduction of drinking as well as aiding abstinence? J Psychopharmacol 2003; 17:397-402. [CrossRef]

181.Mason BJ, Lehert P. Acamprosate for alcohol dependence: a sex- specific meta-analysis based on individual patient data. Alcohol Clin Exp Res 2012; 36:497-508. [CrossRef]

182.Jonas DE, Amick HR, Feltner C, Bobashev G, Thomas K, Wines R, Kim MM, Shanahan E, Gass CE, Rowe CJ, Garbutt JC. Pharmacotherapy for adults with alcohol use disorders in outpatient settings: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2014; 311:1889-1900. [CrossRef]

183.Flannery BA, Garbutt JC, Cody MW, Renn W, Grace K, Osborne M, Crosby K, Morreale M, Trivette A. Baclofen for alcohol dependence: a preliminary open-label study. Alcohol Clin Exp Res 2004; 28:1517-1523. [CrossRef]

184.Johnson BA, Rosenthal N, Capece JA, Wiegand F, Mao L, Beyers K, McKay A, Ait-Daoud N, Anton RF, Ciraulo DA, Kranzler HR, Mann K, O’Malley SS, Swift RM; Topiramate for Alcoholism Advisory Board; Topiramate for Alcoholism Study Group. Topiramate for treating alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 298:1641-1651. [CrossRef]

185.Kranzler HR, Covault J, Feinn R, Armeli S, Tennen H, Arias AJ, Gelernter J, Pond T, Oncken C, Kampman KM. Topiramate treatment for heavy drinkers: moderation by a GRIK1 polymorphism. Am J Psychiatry 2014; 171:445-452. [CrossRef]

186.Anton RF, Myrick H, Wright TM, Latham PK, Baros AM, Waid LR, Randall PK. Gabapentin combined with naltrexone for the treatment of alcohol dependence. Am J Psychiatry 2011; 168:709-717. [CrossRef]

MAKALE GÖNDER
11. Ulusal Alkol ve Madde Bağımlılığı Kongresi
DÜŞÜNEN ADAM BROŞÜRLERİ
KAPAK
Creative Commons Lisansı

Düşünen Adam : Psikiyatri ve Nörolojik Bilimler Dergisi Creative Commons Alıntı-Gayriticari-Türetilemez 4.0 Uluslararası Lisansı ile lisanslanmıştır.
Düşünen Adam - Psikiyatri ve Nörolojik Bilimler Dergisi
Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Yayıncı
Yerküre Tanıtım ve Yayıncılık Hizmetleri A.Ş.